[其他]制备抗过敏和抗支气管痉挛药N-二苯甲基二氮杂环烷基烷基N-酰苯胺的方法

说明书

本发明是关于制备新的抗过敏和抗支气管痉挛药哌嗪衍生物，其异构体混合物和单一对映体的方法，它们的药学上可接受的酸加成盐的制备方法以及制备含有它们的药物组合物的方法。

美国专利3，244，718中描述了与本发明的哌嗪衍生物结构类似的哌嗪衍生物。在该专利中，虽然说明了通过羧酸酰氨乙基基团与哌嗪相连的苯环可以被不同的取代基取代，在制备实施例中记录了一种情况，其中所说的苯环被三氟甲基取代，但是在该结构式中没有二苯甲基部分，而这一部分却总是本发明的化合物中一个组成部分。

人们意外地发现通过羧酸酰氨烷基而与哌嗪相连的苯环上的取代基经适当地改变，所得化合物显示出了很高的抗过敏活性和抗支气管痉挛活性。

因此，本发明的目的是制备通式如下的新的哌嗪衍生物的方法，

其中：R是氢或低级烷基，A是直链的或支链的低级烷基，R₁和R₂分别是氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、单或双（羟基烷基）氨基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基、N-烷基哌嗪基、1，3-二硫戊环-2-亚基氨基、N-烷基脲基，

以及制备它的异构体混合物、单一对映体和药学上可接受的酸加成盐的方法。

这里以及以后所说的低级烷基和烷基其意思是含有1-5个碳原子的直链或支链的烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基，等等。

为了得到药学上可接受的酸加成盐，用有机酸或无机酸来制备，例如用盐酸、硫酸、氨基磺酸、酒石酸、氢溴酸、碘化氢、羟基乙酸、柠檬酸、萍果酸、磷酸、琥珀酸、乙酸、抗坏血酸，等等。通过简单地将一个或多个酸当量加到游离碱上来制备这些酸加成盐。

本发明的中间产物和最终产物都是用已知方法制备的。这样，在下列实施例中使用的起始化合物即N-二苯甲基哌嗪（Ⅱ）在几篇专利及文献中都已描述过，或者可根据文献中所描述的已知方法得到（例如参见K.E.Hamlin等，美国化学会会志（J.Am.Chem.Soc.）71，2731（1949），或1956年7月11日的英国专利752331和752332）。

为了制备本发明的化合物，衍生物（Ⅱ）与结构如下的N-丙烯酰苯胺衍生物反应，

其中：R₃和R₄是氢或低级烷基，R、R₁和R₂定义同上，或者衍生物（Ⅱ）与结构如下的化合物反应，

其中n是1-5的整数，

得到所需要的化合物。

在上述反应中，反应试剂以等摩尔的量溶解在适当的溶剂中，例如：二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯，等等，並且在50-100℃的温度范围内加热几小时。当使用二甲基亚砜作溶剂时，反应温度可大大地降低，10-40℃之间也可反应。

反应结束时，将得到的所需要的中间产物分离出来，例如通过过滤或蒸出溶剂，最后通过硅胶柱色谱分离和/或从适当溶剂中重结晶而提纯。需要时，最后可将化合物转化成它的药学上可接受的酸加成盐。

本发明的新化合物的特点在于具有高的抗过敏活性和抗支气管痉挛活性，並且具有低的毒性。

新的哌嗪衍生物的LD₅₀值是根据C.S.Weil所描述的方法（生物统计学（Biometrics）8，249，1952），在小鼠体内通过腹膜内用药和口腔用药进行测定的，所得结果记录在表中。

为了测定新化合物的抗过敏活性，采用Goose和Blair的方法，在小鼠体内用同种抗体引起被动皮肤过敏症（PCA）（免疫学（Immunology），16，749，1969）。

对患有白化病的雌性鼠，用卵白蛋白在肌肉内进行免疫，用百日咳嗜血杆菌菌苗在腹膜内进行免疫。处理后12天抽出鼠的血，将得到的血清通过真皮内注射到另一组鼠身上。24小时后，用卵白蛋白和伊凡斯兰溶液通过静脉攻击鼠，30分钟后将鼠处死。在攻击前，在不同的时间，以不同的用药途径将试验的药物用于鼠。

测定班点区的抑制（ED₅₀），所得结果记录在表中。

根据Konzett和Roessler的方法（Arch.exp.Path.Pharmakol，195，71，1940）进行抗支气管痉挛活性试验，测定处于麻醉状态的豚鼠用组胺和乙酰氯引起的支气管痉挛的抑制。为此目的，通过静脉向鼠体内给药，其剂量为0.5-2.5μg/Kg的组胺或2.5-10μg/Kg的乙酰氯，以引起支气管痉挛。在试验中，注射药物后1分钟测定抑制（ED₅₀）。