[发明专利]一种适合大规模生产的达巴万星制备方法

权利要求书

1.一种适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将A40926复合物的羧基在酸性条件下进行酯化进行保护，得到中间体Ⅰ；

2)将中间体Ⅰ与3,3-二甲氨基-1-丙胺加入溶剂用偶联剂进行缩合，得到中间体Ⅱ反应液，加入碱进行水解，得到达巴万星。

2.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈中的至少一种。

3.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述偶联剂为2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐、N-甲基咪唑、苯并三唑-1-基-氧代三吡咯烷基膦六氟磷酸盐、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1,3-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑中的至少一种。

4.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮，所述偶联剂为2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和1-羟基苯并三唑的组合。

5.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的缩合的条件为：0℃-40℃下进行缩合，反应3-6h。

6.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的“加入碱进行水解”具体为：所述碱溶液选自氢氧化钠溶液，所述反应温度为-10～35℃；所述碱溶液pH为10～14。

7.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述步骤1)具体为：A40926复合物加入醇类试剂中，在0℃-30℃下加入硫酸进行保护反应，在0℃-30℃下反应15-36h，加入三乙胺调节pH至5.2沉淀，过滤固体得到固体中间体Ⅰ。

8.根据权利要求7所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述醇类试剂为R-OH，R为C1～C4的链烷基。

9.根据权利要求7所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述醇类试剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

10.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

1)A40926复合物加入异丙醇，在5℃条件下加入硫酸进行保护反应，在0℃-30℃下反应15-36h，加入三乙胺调节pH至5.2沉淀，过滤固体得到固体中间体Ⅰ；

2)在反应瓶中加入N-甲基-2-吡咯烷酮，加入中间体Ⅰ溶解，再加入2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑和3,3-二甲氨基-1-丙胺，反应5h后加入NaOH，控制温度20℃，反应1h，得到达巴万星反应液；

3)往达巴万星反应液中滴加稀硫酸，调节pH至3.0，将反应液经反相硅胶柱色谱纯化，结晶，冻干，得到达巴万星。