[发明专利]一种头孢噻肟钠的制备方法

说明书

本发明提供一种头孢噻肟钠的制备方法，使头孢噻肟酸与成盐剂在第一有机溶剂中反应，反应结束后析晶，析晶结束后过滤得头孢噻肟钠湿粉，使头孢噻肟钠湿粉在第二有机溶剂与水组成的混合体系中转晶，之后再过滤、真空干燥得到头孢噻肟钠。本发明通过使头孢噻肟钠湿粉在有机溶剂与水组成的混合体系中转晶，能够显著降低头孢噻肟钠中的溶剂残留，制成的头孢噻肟钠纯度高、稳定性好。

技术领域

本发明涉及一种头孢噻肟钠的制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠是一种常用的碳青霉烯类抗生素，属第三代半合成头孢菌素，抗菌谱比头孢呋肟更广，对革兰阴性菌的作用更强，抗菌谱包括嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、大肠埃希菌、沙门杆菌克雷白产气杆菌属及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、克雷伯菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等。头孢噻肟钠对铜绿假单胞菌和产碱杆菌无抗菌活性，对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较差，对溶血性链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性球菌的活性强，肠球菌属(阴沟肠杆菌、产气肠杆菌)对本品耐药。目前临床上主要用于各种敏感菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。

头孢噻肟钠可以通过头孢噻肟酸与成盐剂反应制得。专利CN 112480145 A公开了一种头孢噻肟钠的制备方法，其通过将头孢噻肟酸和第一可溶性钠盐成盐剂在第一良性有机溶剂中进行第一成盐反应，得到第一成盐反应液；将所述第一成盐反应液和第二可溶性钠盐成盐剂在第二良性有机溶剂中进行第二成盐反应，得到第二成盐反应液；将所述第二成盐反应液和不良有机溶剂进行混合，得到所述头孢噻肟钠。实际研究中发现，使用该方法制成的头孢噻肟钠中溶剂残留量大，并且制得的产品不稳定，随着时间的延长，产品中的杂质含量会显著提升。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢噻肟钠的制备方法，该制备方法能够显著降低头孢噻肟钠中的溶剂残留，制成的头孢噻肟钠纯度高、稳定性好。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种头孢噻肟钠的制备方法，使头孢噻肟酸与成盐剂在第一有机溶剂中反应，反应结束后析晶，析晶结束后过滤得头孢噻肟钠湿粉，使所述头孢噻肟钠湿粉在第二有机溶剂与水组成的混合体系中转晶，之后再过滤、真空干燥得到所述头孢噻肟钠。

优选地，所述第二有机溶剂与水的投料质量比为100:(1～5)，例如100:1、100:2、100:3、100:4、100:5等。

优选地，所述头孢噻肟酸与所述水的投料质量比为1：(0.5～1.5)，例如1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1.1、1:1.3、1:1.5等。

优选地，在搅拌的状态下进行所述转晶，所述转晶的温度为20～30℃，例如20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等；时间为40～80min，例如40min、45min、50min、55min、60min、65min、70min、75min、80min等。

优选地，所述第二有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮一种或多种。

优选地，所述成盐剂包括碳酸钠、三水醋酸钠、无水醋酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。

优选地，所述成盐剂与所述头孢噻肟酸的投料摩尔比为(0.85～1.05)：1，例如0.85:1、0.9:1、0.95:1、1:1、1:1.05等。

优选地，所述制备方法包括使所述头孢噻肟酸与所述成盐剂在第一温度下反应，反应结束后在第二温度下析晶，然后再加入第三有机溶剂二次析晶，所述第一温度不高于第二温度。

进一步优选地，所述第一温度为-10～10℃，例如-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃等；所述反应的时间为40～80min，例如40min、50min、60min、70min、80min等。