[发明专利]一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1H-咪唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑卤代‑1‑(二氟甲基)‑1H‑咪唑的制备方法。该方法包括将2,4,5‑三卤代‑1‑(二氟甲基)‑1H‑咪唑与脱卤试剂在有机溶剂中，惰性气体氛围下发生高区域选择性交换生成中间态，再加入水反应得到4‑卤代‑1‑(二氟甲基)‑1H‑咪唑，所述脱卤试剂选自格氏试剂或有机锂试剂，所述格氏试剂为R‑Mg‑Br，所述有机锂试剂为R‑Li，其中R为C1‑6烷基或苯基，所述脱卤试剂与2,4,5‑三卤代‑1‑(二氟甲基)‑1H‑咪唑的摩尔比为2～4：1。本发明的制备方法可以高选择性高收率地得到目标化合物，且不会产生目标化合物的同分异构体，后续分离简单，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1H-咪唑的制备方法。

背景技术

含氟化合物在现代医药、农药、材料领域具有非常普遍的应用，氟原子和C-F键的特殊性决定了在许多分子中引入氟元素可以较大程度的改变化合物的生物活性和物理特性。二氟甲基具有很好的代谢稳定性和亲酯性，通常可以改善化合物的溶解度或通透性，提高生物利用度和代谢稳定性。二氟甲基中的氢具有弱酸性，能够与其他物质形成氢键，有利于药物和受体的结合，从而提高药物活性。含有1-(二氟甲基)-1H-咪唑片段的化合物在药物化学领域的应用非常广泛，作为重要的分子砌块用于合成血凝素（HA）抑制剂、杂芳基SYK抑制剂、治疗逆转录病毒科病毒感染的新型化合物等，在抗病毒、HIV感染、哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎等众多疾病领域的药物开发中具有重要的应用价值。

现有已公开的4-取代-1-(二氟甲基)-1H-咪唑的制备方法中，咪唑的二氟甲基化反应选择性差、收率低，通常会生成摩尔比为1:1的同分异构体混合物，且目标产物和同分异构体的分离困难。且4-取代-1-(二氟甲基)-1H-咪唑的大规模生产通常使用氟利昂作为二氟甲基化试剂，环境危害大。

例如现有外文文献公开了使用氯二氟甲烷或二氟氯乙酸钠作为咪唑的氟代烷基化试剂，但是反应产物为4-取代-1-(二氟甲基)-1H咪唑和5-取代-1-(二氟甲基)-1H咪唑的同分异构体的混合物，目标产物分离后收率很低。

再如专利WO2015/140051A1公开了4-溴-1-(二氟甲基)咪唑的制备方法，该化合物用于合成SKY抑制剂。该方法中使用氟利昂作为氟代烷基化试剂，最终收率仅为23%。

又如专利WO2018/145021A1公开了4-溴-1H-咪唑和二氟碘甲烷进行氟代烷基化反应，得到的产物也为溴取代位置不同的同分异构体的混合物，混合物后续分离难度大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的缺点和不足，提供一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1H-咪唑的制备方法，该制备方法目标产物的选择性高，分离简单，目标产物的收率显著提高。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1H-咪唑的制备方法，所述制备方法包括：使式II所示的化合物与脱卤试剂在有机溶剂中、惰性气体氛围下发生反应生成式IV所示的中间态，再使式IV所示的中间态在水存在下反应生成式I所示的化合物；所述脱卤试剂选自格氏试剂或有机锂试剂；所述格氏试剂为R-Mg-Br，所述有机锂试剂为R-Li，其中R为C1-6烷基或苯基，所述式I和式II中，X选自Br或者I，所述式IV中，Y选自MgBr或Li；所述格氏试剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为2～4：1。

在一些优选实施方式中，所述脱卤试剂为格氏试剂。

在一些实施方式中，所述脱卤试剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为2～3：1。

在一些实施方式中，所述格氏试剂选自甲基溴化镁、乙基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种的组合；所述有机锂试剂选自甲基锂、丁基锂、仲丁基锂、异丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种的组合。