[发明专利]一种靶向P53突变体的甾体类化合物及其制备方法、及在治疗肿瘤中的应用

说明书

本发明公开了一种靶向P53突变体的甾体类化合物及其制备方法、及在治疗肿瘤中的应用，通过结构整合的方式，将p53靶向抗肿瘤药物的关键药效基团引入到甾体类化合物中，合成了一系列以p53为靶点的甾体类化合物，药理实验结果证实这类化合物具有良好的p53靶向抗肿瘤作用。

技术领域

本发明涉及化学和医药领域，特别是一种靶向P53突变体的甾体类化合物及其制备方法、及在治疗肿瘤中的应用。

背景技术

肿瘤严重危害人类健康，是人类发病率和死亡率最高的疾病之一。对肿瘤的预防和治疗已成为研究的重点。尽管肿瘤的治疗有了一定的进展，但是抗肿瘤药物的研发还是任重而道远。Tp53作为抑癌基因，其编码的p53蛋白能够促进DNA损伤修复、细胞周期阻滞和细胞凋亡。然而在超过50％肿瘤细胞中都存在p53基因突变。P53蛋白全长由393个氨基酸组成，包括反式激活结构域(TAD)、DNA结合结构域(DBD)、四聚化结构域(DB)三大功能结构域，其突变主要是发生在DBD区的单点错义突变，导致p53失去原有的肿瘤抑制功能，同时通过功能性获得效应(GOF)进一步促进肿瘤的发生和发展。有报道显示突变p53在肿瘤细胞中通常表达较高，因而其可以成为区别于正常细胞的一个特异性抗肿瘤靶点。

甾体类化合物又称为类固醇类化合物，是由甲戊二羟酸生源合成途径转化而来，且广泛存在于动植物和微生物体内的一类天然化合物。其基本结构由环戊烷并氢化菲、两个角甲基、及C-17位不同侧链构成。同时甾体类化合物还具有高度的亲脂性、良好的生物膜穿透能力等优点，已经成为药物研发的热点，可将其用于肿瘤治疗中。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好的p53靶向抗肿瘤作用的甾体类化合物，具体提供一种靶向P53突变体的甾体类化合物及其制备方法、及在治疗肿瘤中的应用。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种式(I)所示甾体类化合物或其药用盐，

其中，A为NH或S；R¹为氢或酰基；R²为烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或酰基；R⁴为-CO-或-C(OH)R³-；R³为氢、烷基、芳基、芳基取代的烷基或烯基。

作为优选的，R¹为氢，甲酰基，乙酰基，丙酰基或丁酰基；R²为1至8个碳原子的直链或支链烷基，6至14个碳原子的芳香单环或多环芳基，1至5个碳原子的直链或支链烷基、卤素、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基中的任意一种或多种取代的芳基，杂芳基，或烷酰基或芳环上带有或不带有取代基的芳香酰基；R⁴为-CO-或-C(OH)R³-；R³为氢、1至10个碳原子的直链或支链烷基、6至14个碳原子的芳香单环或多环芳基，1至5个碳原子的直链或支链烷基、卤素、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基中的任意一种或多种取代的芳基，或包含2至10个碳原子且至少一个碳-碳双键的脂肪烃基团。

其中，R³包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、苄基、2-苯乙基和萘基甲基。