[发明专利]一种二肽-2的合成工艺

说明书

本发明涉及一种二肽‑2的合成工艺，属于生物医药领域，其特征在于，先以缬氨酸和三光气为原料合成Val‑NCA，再与色氨酸在碱性条件下反应合成二肽‑2；本发明仅通过两步反应就可以得到合格的产品，大幅度缩短了生产周期，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种二肽-2的合成工艺。

背景技术

二肽-2 英文名称是DIPEPTIDE-2，是一种含两个氨基酸分子的混合物，主要用于眼袋祛除和皱纹平滑。二肽-2在化妆品、护肤品里主要作用是保湿剂，抗氧化剂，风险系数为1，比较安全，可以放心使用，对于孕妇一般没有影响，且二肽-2没有致痘性。

二肽-2在化妆品中用作皮肤调理剂、保湿剂、抗氧化剂使用。该成分能改善眼部水肿，是有效的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，它们可以通过抑制血管紧张素Ｉ转换为血管紧张素II，从而改善血液循环。快速祛除眼袋，二肽-2的排水功效在15天内就能达到减少眼袋的作用；在化妆品配方中加入如乳液，凝胶，血清等，从而达到祛除眼袋的理想效果； 帮助预防、祛除眼袋同时能够紧致调节皮肤从而平滑皱纹。

现有技术中，二肽-2一般采用生物合成的方法，Senoo采用重组的猪胸膜肺炎线杆菌（APP）血清1型4074株histagged蛋白连接酶，于37℃，pH=8的缓冲溶液中，将L-缬氨酸和L-色氨酸酶催化反应16小时获得二肽-2。G.M.Bobiev通过化学合成的方法，采用Cbz保护的缬氨酸，然后经双(五氟苯基)碳酸酯活化，再与色氨酸钠盐反应得到Cbz保护的二肽-2，最后经催化氢解得到二肽-2。已报道的方法存在成本较高或者反应条件较为苛刻，不宜大规模工业化生产。公布号为CN113929734A的中国发明专利申请公开了一种二肽-2的合成方法，其采用用苯酐保护L-缬氨酸首先得到邻苯二甲酰-L-缬氨酸，然后与氯化亚砜反应得到邻苯二甲酰-L-缬氨酰氯，再在缚酸剂作用下与N-羟基琥珀酰亚胺室温反应得到活化酯邻苯二甲酰-L-缬氨酰琥珀酰亚胺，又在碱作用下与L-色氨酸室温反应得到邻苯二甲酰-L-缬氨酰-L-色氨酸，最后脱保护得到二肽-2。

诸如此类的二肽-2的合成路线比较长，后处理过程比较繁琐。

发明内容

本发明针对现有技术中所存在的上述问题提供了一种二肽-2的合成工艺，仅通过两步反应就可以得到合格的二肽-2产品，大幅度缩短了生产周期，降低了生产成本。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种二肽-2的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：

1）合成Val-NCA

在第一溶剂中加入缬氨酸，保持温度在-10至-5℃，向其中加入三光气，缓慢升温，反应完成后，浓缩反应液得到Val-NCA；

2）合成Val-Trp

向反应容器中加入色氨酸、第二溶剂、pH调节剂，搅拌溶解后，保持温度在-10至-5℃，向其中加入步骤1）得到的Val-NCA，并保持料液pH为8.0-9.0，反应完成后调节料液pH为7.0±0.2，并保持温度在0-5℃，结晶、抽滤，滤饼洗涤干燥后得到成品二肽-2。

上述两步反应的反应式如下：

进一步的，步骤1）中加入三光气后升温至20-25℃。

进一步的，步骤1）中三光气采用分批加入的方式，步骤2）中Val-NCA采用分批加入的方式。

进一步的，步骤1）中的溶剂采用乙腈、THF、乙酸乙酯、DCM、丙酮、DMF中的至少一种。

进一步的，步骤2）中的第二溶剂采用水。

进一步的，步骤2）中的pH调节剂采用氢氧化钠、氢氧化锂、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种。