[发明专利]一种稳定同位素标记嘧霉胺内标试剂的制备方法

权利要求书

1.一种稳定同位素标记嘧霉胺内标试剂的制备方法，该稳定同位素标记嘧霉胺内标试剂的化学结构如式(稳定同位素标记嘧霉胺)所示：

其中*为¹²C或¹³C，X为H或D，其特征在于，其制备路线为：

其中*为¹²C或¹³C，X为H或D，Y为Cl、Br或I，制备步骤如下：

(1)在氮气保护、加入稳定同位素标记卤代苯(I)，然后加入2-氨基-4，6-二甲基嘧啶、催化剂、配体、有机溶剂、碱存在条件下，在30℃～150℃条件下，反应6～48小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液用水淬灭，过滤，滤液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记嘧霉胺。

2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记嘧霉胺内标试剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、双二亚苄基丙酮钯、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯中的任意一种或几种；配体为三(邻甲基苯基)磷、三(环己基)磷、三(2-呋喃基)膦、三(异丙基)磷、三(叔丁基)磷、二叔丁基新戊基膦、2-二环己基磷-2’-甲基联苯、2-二环己基磷-2’，6’-二甲基联苯、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基-联苯、2-二-叔丁膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、2-二环己膦基-2’-(N，N-二甲胺)-联苯、1，2-双(二苯基膦)乙烷、1，3-双(二苯基膦)丙烷、1，2，3，4，5-戊苯基-1’-(二叔丁基磷基)二茂铁、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁、1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁、N，N-二甲基-1-(2-联苯膦基)二茂铁乙胺中的任意一种或几种；溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的任意一种或几种；碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾中的任意一种或几种；稳定同位素标记的卤代苯为氘标记、¹³C标记的氯苯、溴苯、碘苯中的任意一种；反应温度为30℃～150℃；反应时间为12～48小时。

3.根据权利要求1或2任意一项所述的一种稳定同位素标记甲氨蝶呤内标试剂的制备方法，其特征在于：所述化合物(I)与催化剂的摩尔比为(1：0.001)～(1：0.05)；所述化合物(I)与配体的摩尔比为(1：0.005)～(1：0.1)；所述化合物(I)与碱的摩尔比为(1：1)～(1：3)；所述化合物(I)与2-氨基-4，6-二甲基嘧啶的摩尔比为(1：1～1：1.5)；反应温度为80℃～120℃；反应时间为12～24小时。