[发明专利]1,3-二咖啡酰奎宁酸在用于制备治疗肝癌的药物中的应用

说明书

本发明公开了1,3‑二咖啡酰奎宁酸在用于制备治疗肝癌的药物中的用途，并且通过研究证实了1,3‑二咖啡酰奎宁酸可通过促进肝癌细胞中抑癌基因p53的表达量，从而起到抑制肝癌发生发展的效果。为肝癌的临床治疗提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及药物治疗领域，更为具体的，本发明涉及1，3-二咖啡酰奎宁酸用于制备治疗肝癌的药物的用途。

背景技术

p53基因是一种分子量为43.7KDa的蛋白质，但因蛋白条带出现在Marker所示53KDa处，命名为P53。因为蛋白中含有大量的脯氨酸，电泳速度被拖慢。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。mdm2突变与P53突变不共存，p53是一个重要的抗癌基因，其野生型使癌细胞凋亡，从而防止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。p53的突变型会提高癌变。

p53基因表达产物P53蛋白由393个氨基酸残基构成，在体内以四聚体的形式存在，半衰期为20-30分钟。正常情况下，细胞中P53蛋白的含量很低，因其半衰期短，所以很难检测出来，但在生长增殖的细胞中，可升高5-100倍以上。野生型P53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖种起着重要作用，因而被冠上“基因卫士”的称号。p53基因时刻监控着细胞染色体DNA的完整性，一旦细胞染色体DNA遭到损害，P53蛋白与基因的DNA的相应结合部位结合，起特殊转录因子的作用，活化p21基因转录，使细胞停滞于G1期；抑制解链酶的活性；并与复制因子A相互作用，参与DNA的复制与修复。如果修复失败，P53蛋白即启动程序性死亡(凋亡)过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向的突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。当p53基因发生突变后，由于空间构象影响到转录活化功能及P53蛋白的磷酸化过程，这不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因的功能。突变的P53蛋白与野生型的P53蛋白相结合，形成的这种寡居蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂，其中p53参与调控的基因已超过160种因此，Levine等学者提出了p53基因网络的概念：他们认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能，而应该将它们组合起来看待。p53蛋白主要分布于细胞核浆，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常p53的生物功能好似“基因组卫士(guardian of the genome)”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，p53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复；如果修复失败，p53蛋白则引发细胞凋亡；如果p53基因的两个拷贝都发生了突变，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。

洋蓟素(1，3-二咖啡酰奎宁酸，CAS号：30964-13-7，分子式：C₂₅H₂₄O₁₂，分子量：516.45)，又称朝蓟素，洋蓟酸，英文名：1，3-Dicaffeoylquinic acid。存在于菊科植物洋蓟(Cynara scolymus L.)、森林千里光(Senecio nemorensis L.)全草中，临床主要用于治疗由肝功能不足引起的各种疾病。能增强胆汁降低脂肪，肝脏解毒，预防脂肪肝；能有效抑制LDL胆固醇氧化，降低胆固醇。目前尚无关于洋蓟素对p53通路的生理调节活性的研究报道。

发明内容

为了填补现有技术的空白，本发明首次公开了洋蓟素对p53基因表达的调节作用，以及其抗肝癌的活性。更为具体的，本发明提供如下的技术方案：

本发明的第一个方面，提供一种1，3-二咖啡酰奎宁酸在制备促进p53基因表达的药物中的应用。

本发明的第二个方面，提供一种1，3-二咖啡酰奎宁酸在制备治疗肝癌的药物中的应用。

本发明的第三个方面，提供一种治疗肝癌的药物组合物，其中，所述药物组合物的活性成分为1，3-二咖啡酰奎宁酸。