[发明专利]一种具有镇痛作用的醇胺型二萜生物碱、制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种具有镇痛作用的醇胺型二萜生物碱、制备方法与应用，所述醇胺型二萜生物碱来源于毛莨科乌头属植物雪上一枝蒿的尼奥灵（neoline），其分子量为437；所述尼奥灵具有镇痛作用且安全性高，小鼠肌肉注射给药的急性毒性LD₅₀=300.8600mg/kg，95%置信区间为257.5100‑351.9000mg/kg。本发明从毛莨科乌头属植物雪上一枝蒿中获取的醇胺型二萜生物碱之尼奥灵，研究证明尼奥灵毒性远小于已上市的乌头类生物碱草乌甲素，对醋酸及热板所致小鼠疼痛均有明显的镇痛作用，在大鼠福尔马林致痛模型上对急、慢性疼痛均有明显的镇痛药效，可用于外周及中枢疼痛、急慢性炎性疼痛，可作为一种新型生物碱类镇痛药物，具有巨大的临床应用价值，潜在的社会效益、经济效益显著。

技术领域

本发明属于中药利用技术领域，进一步属于中药活性成分分离提取技术领域，具体涉及一种具有镇痛作用的来源于乌头属植物雪上一枝蒿，具有镇痛作用的醇胺型二萜生物碱、制备方法与应用。

背景技术

1986年国际疼痛研究学会定义疼痛为：与组织损伤或潜在的组织损伤相关的一种不愉快的感觉和情感经历。值得注意的是，大多数疾病都会引起疼痛，而急性疼痛随病程的延长有可能转变为慢性疼痛，因此病理性疼痛多为慢性疼痛。

慢性疼痛是一个已达到流行病程度的全球性问题。据国际疼痛研究学会统计全球每5个成年人中就有1人受疼痛困扰，每年还有10%的人被诊断为慢性疼痛，其中有17%的患者因不堪忍受而自杀。引起慢性疼痛的原因多样，且引发机制仍有待深入了解。临床常用的镇痛药物多有副作用，如阿片类成瘾性强，且易产生耐受，导致药物滥用；非甾体类具有多脏器损害、消化道溃疡、过敏等副作用。目前对于疼痛的产生机制研究发现疼痛的产生主要与神经系统中枢可塑性变化和外周初级感觉神经元的异位传入电活动有关。同时，与外周初级感觉神经元有密切联系的胶质细胞、血管内皮细胞、免疫细胞及细胞分泌的各类因子都会参与慢性疼痛的发生过程。来自损伤性外周致敏感受器和神经病变轴突的传入电活动（称为异位传入电活动）会导致以痛觉过敏和痛性感觉异常为特征的慢性疼痛，两者机制接近。

乌头属植物为传统中医包括民族民间习用的镇痛药，常用于癌痛、神经痛、关节炎性疼痛。但乌头属植物毒性较强，不当使用常引发心脏骤停、休克等严重副反应。乌头属植物主要的活性成分为二萜生物碱，随着研究深入，已经发现二萜生物碱的镇痛活性与毒性并非完全不能分割，例如isotalatizidine作为一种醇胺型二萜生物碱最近被报道有较好的镇痛活性，而醇胺型生物碱的毒性是比较小的。因此乌头属植物来源的二萜生物碱中，醇胺型生物碱应引起更多的关注，可用于开发具有良好镇痛作用且毒性较小的新型镇痛药物。

雪上一枝蒿为云南特色乌头属药用植物，在少数民族民间广泛应用于跌打损伤和风湿骨痛，在云南东川等地已有十多年的种植历史。经研究发现，雪上一枝蒿中除雪上一枝蒿甲素外，还有含量较高的其他二萜生物碱成分。其中尼奥灵（neoline）在多种疼痛模型中表现出的镇痛活性较好，且毒性远远低于目前上市的草乌甲素（文献报道草乌甲素小鼠灌胃给药的LD₅₀为4.06mg/kg）。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有镇痛作用的醇胺型二萜生物碱；进一步的目的在于提供一种具有镇痛作用的醇胺型二萜生物碱的制备方法；更进一步的目的在于提供具有镇痛作用的醇胺型二萜生物碱之尼奥灵（neoline）的应用。

本发明的第一目的是这样实现的，所述具有镇痛作用的醇胺型二萜生物碱，所述醇胺型二萜生物碱来源于毛莨科乌头属植物雪上一枝蒿的尼奥灵（neoline），其分子量为437 ；结构式为：