[发明专利]SSAO抑制剂的多晶型物

说明书

本文提供了(2E)‑3‑氟‑2‑({[2‑(4‑甲氧基哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]氧基}甲基)丙‑2‑烯‑1‑铵4‑甲基苯磺酸盐的多晶型物、其组合物、其制备方法和其使用方法。

相关申请交叉引用

本申请要求于2020年8月25日提交的美国临时专利申请第63/070,147号的权益和优先权，所述美国临时专利申请的公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文。

技术领域

本文提供了(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-铵4-甲基苯磺酸盐的多晶型物、其组合物、其制备方法和其使用方法。

背景技术

氨基脲敏感性胺氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)是氨基脲敏感性胺氧化酶家族的成员。SSAO/VAP-1可替代地被称为VAP-1或SSAO。SSAO/VAP-1是作为膜结合同种型和可溶性同种型两者存在的酶；其主要由内皮细胞表面、血管平滑肌和脂肪细胞表达。SSAO/VAP-1参与许多细胞过程，包括葡萄糖处置、炎症应答和白细胞募集。这种酶的高活性水平与糖尿病、动脉粥样硬化、中风、慢性肾病和阿尔茨海默氏病以及其他病症相关联。最近，SSAO/VAP-1已经涉及到如脂肪性肝病等肝脏病症的发病机制。美国专利第10,287,270号(其内容通过引用整体并入本文)公开了(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-胺(本文指定为“化合物I”)，并且(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-铵4-甲基苯磺酸盐((2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-铵4-甲基苯磺酸盐的多晶型形式在本文中被指定为“化合物I甲苯磺酸盐”，并且所述多晶型形式在本文中被指定为“形式I”)，其结构在下文中提供。

化合物I是作为肝脏病症的治疗剂开发的强效SSAO抑制剂。为了将候选药物如化合物I移动到可行的药物产品中，了解候选药物或其盐形式是否具有多晶型形式以及在大规模生产、运输、储存和使用前制备时可能遇到的条件下这些形式的相对稳定性和相互转化可能是重要的。通过稳健的制造过程控制和生产稳定多晶型物的能力可能是监管批准和营销的关键。高纯度化合物I的大规模生产过程可以通过使用特定多晶型形式来改进。因此，需要具有不同化学和物理稳定性的化合物I或其盐形式的各种新的多晶型形式，以及其组合物和用途。

发明内容

在一个方面，本文提供了一种化合物I甲苯磺酸盐的多晶型物。

在另一方面，本文提供了制备化合物I甲苯磺酸盐的多晶型物的方法。

在另一方面，本文提供了包括化合物I甲苯磺酸盐的多晶型物的组合物。

在另一方面，本文提供了使用化合物I甲苯磺酸盐的多晶型物治疗需要治疗肝脏病症的受试者的方法。还提供了化合物I甲苯磺酸盐的多晶型物在制造用于治疗肝脏病症的药物中的用途。

附图说明

图1示出了化合物I甲苯磺酸盐的多晶型形式II(形式II)的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图2示出了形式II的差示扫描量热法(DSC)图和热重分析(TGA)图。

图3示出了在25℃和50℃下执行的竞争性浆化实验的结果。

具体实施方式

定义

如在本文中和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数形式，除非上下文另有明确指示。