[发明专利]多糖组合物和治疗凝胶

说明书

提供了包含硫酸化多糖和剪切稀化流体凝胶的药物组合物。举例来说，所述硫酸化多糖可以选自由以下组成的组：平均分子量为10,000Da或更低的硫酸葡聚糖；硫酸乙酰肝素；岩藻多糖；降解型卡拉胶；叉红藻胶；和角叉菜胶。所述剪切稀化流体凝胶可以包含微凝胶颗粒形成聚合物，其适当地选自以下组中的一种或多种：结冷胶；海藻酸盐；角叉菜胶；琼脂糖；壳聚糖；果胶；琼脂糖；琼脂或明胶。所公开的组合物可用于预防和/或治疗青光眼。这些组合物可用于抑制或减少纤维化。本发明还涉及硫酸化多糖的医学用途，以及剪切稀化流体凝胶的医学用途。

技术领域

本发明涉及药物组合物。这些组合物可用于预防和/或治疗青光眼。这些组合物可用于抑制或减少纤维化。本发明还涉及硫酸化多糖的医学用途，以及剪切稀化流体凝胶的医学用途。

背景技术

青光眼是由于对视网膜的永久性损伤而导致不可逆的失明的一组眼睛退行性疾病。发展为青光眼的主要危险因素是眼内压升高，眼内压升高本身是由施累姆氏管(Schlemm’s canal)和/或小梁网的纤维化引起的眼内引流减少的结果。用于治疗这种病状的药物是通过改变眼睛中流体的产生来实现的，而不是逆转疾病的根本原因——纤维化。

附图说明

图1是显示具有不同NaCl浓度的结冷胶经历剪切胶凝化的流动曲线的图。可在较高和较低的温度下看到平稳段。较高温度下的平稳段是处于其溶胶相的系统，较低温度下的平稳段显示剪切与颗粒形成之间的平衡，两者之间的指数增长突出了胶凝化曲线(颗粒形成)。

图2是在PEG中稀释的结冷胶流体凝胶的相差显微照片。比例尺代表100μm。

图3是显示结冷胶滴眼剂的流动曲线的图，显示了增加和降低剪切速率的时间依赖性数据。

图4是显示基于结冷胶的流体凝胶滴眼剂在大变形剪切后作为时间函数的机械数据的图。左轴显示弹性主导结构的恢复(G’G”)，而右轴显示材料相位角的变化(45°＝胶凝点)。

图5是从一次性涂布器分配的结冷胶流体凝胶滴眼剂的照片(流体凝胶被染色用于可视化目的)。

图6显示了市售滴眼剂的材料储能模量(左图)和粘度(右图)。虚线显示了作为比较剂的基于结冷胶的滴眼剂的值。

图7示出了施加流体凝胶滴眼剂之前(左)和之后(右)眼睛的OCT图像。

图8是显示施加后两小时内眼表结冷胶层高度的图。从眼睛的3个区域(鼻侧、中央和颞侧)获得所阐述的数据。

图9为在90分钟内流体凝胶滴眼剂(左图)相较于低粘度流体(PBS-右图)的OCT图像。图像显示结冷胶在整个时间范围内保留，而PBS被去除。

图10示出了葡聚糖(左图)和化学修饰的葡聚糖(右图)从各种流体凝胶基质中的累积释放曲线。

图11是显示不同浓度的硫酸化葡聚糖(硫酸乙酰肝素)的胶原原纤维形成数据的图。连接数据点的线用于引导视线，并且黑色虚线突出显示了EC₅₀浓度。

图12是显示在非流体凝胶局部调配物中提供修饰的硫酸葡聚糖(ILB)的青光眼动物模型中眼内压变化的图。

图13是显示在可注射调配物中提供修饰的硫酸葡聚糖(ILB)的青光眼动物模型中眼内压变化的图。

图14是显示在局部流体凝胶调配物(本发明组合物的实验版本)中提供修饰的硫酸葡聚糖(ILB)的青光眼动物模型中眼内压变化的图。

图15是显示在本身被提供结冷胶滴眼剂(即，当生成图14中所示的结果时，不存在修饰的硫酸葡聚糖)的青光眼动物模型中眼内压变化的图。

图16是显示硫酸化多糖角叉菜胶和硫酸乙酰肝素能够以剂量依赖性方式抑制胶原原纤维形成(抗纤维化活性的指示)的图。