[发明专利]一种雷芬那辛无水晶型及其制备方法

说明书

本发明提供一种雷芬那辛无水晶型及其制备方法。所述雷芬那辛无水晶型具有改良的化学稳定性，其X‑射线粉末衍射图谱以2θ±0.20°表示，具有7.05°、9.36°、11.10°、12.90°、17.56°、18.56°、20.00°、21.27°、24.15°的特征峰，TGA分析其结构中不含溶剂，DSC分析其吸热热流的起点温度为91.34℃处（焓为173.0J/g），熔点为106.04℃。

技术领域

本发明属药物晶型领域，涉及一种雷芬那辛无水晶型及其制备方法。

背景技术

雷芬那辛(Revefenacin)，化学名为1-[2-[4-[(4-氨基甲酰基-1-哌啶基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]-4-哌啶基2-联苯基氨基甲酸酯，其结构式如下：

2018年11月，FDA批准雷芬那辛用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，商品名为YUPELRI。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种非单一病因的进展性、不可逆转的持续性气道阻塞性肺部疾病，也是慢性支气管炎和肺气肿的总称。据世界卫生组织(WHO)2004年统计数据估计，全球有6400万人罹患COPD，平均每年约有270万人死于COPD，已成为世界第四大致死病因，预计未来可能上升为世界第三大致死原因。Revefenacin是长效毒蕈碱拮抗药(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺功能，减少COPD的临床症状，并预防病变的进一步恶化，用于COPD患者的维持治疗。

专利CN101163677B分别公开了呈晶体形态的雷芬那辛的游离碱、二磷酸盐、单硫酸盐、草酸氢盐以及他们的制备方法和表征，其中游离碱的两种晶型(晶型Ⅰ和晶型Ⅱ)暴露在90％相对湿度下均表现出有引湿性，且我们发现在40℃下贮藏一个月后，通过HPLC分析发现样品有一定的化学降解(有大于1.0％降解杂质)。

专利CN102470130A公开了雷芬那辛游离碱形式的两种无水晶型(形式Ⅲ和形式Ⅳ)，这两种晶型具有可接受程度的引湿性和较高的熔点，尤其是形式Ⅲ。该专利将于2030年7月13日在中国到期。

为了保证制剂开发所选用的原料稳定性，扩大选用的原料形态并避开现有的专利保护，急需开发一种新型的雷芬那辛晶体或晶型。

发明内容

本发明提供一种雷芬那辛的无水晶型，其较雷芬那晶型Ⅰ具有更好的稳定性，且能通过便利的方法进行制备，更适用于工业化生产。

在本发明的一个实施方案中，所述雷芬那辛的无水晶型的X-射线粉末衍射图谱以2θ±0.20°表示，具有7.05°、9.36°、11.10°、12.90°、17.56°、18.56°、20.00°、21.27°、24.15°的特征峰。

在本发明的一个实施方案中，所述雷芬那辛的无水晶型的X-射线粉末衍射图谱以2θ±0.20°表示，优选具有7.05°、9.36°、11.10°、11.92°、12.90°、15.25°、15.51°、17.56°、18.56°、20.00°、20.67°、21.27°、24.15°、25.81°的特征峰。

在本发明的一个实施方案中，所述雷芬那辛的无水晶型的X-射线粉末衍射图谱以2θ±0.20°表示的如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，具体的特征谱线如表1所示，其中衍射角2θ(单位：°)表示衍射峰的位置，Ⅰ/Ⅰ₀表示衍射峰的强度。

表1本发明的雷芬那辛的无水晶型的X-射线粉末衍射特征谱线数据

在本发明的一个实施方案中，所述雷芬那辛的无水晶型的TGA分析如图2所示，显示其结构不含溶剂。