[发明专利]一种提高微球载药量的方法

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种提高微球载药量的方法，包括：(1)制备含亲油性聚合物的药物胶体微粒；(2)乳化：将含药物胶体微粒的有机溶剂(油相)和含乳化剂的水(水相)混合形成O/W乳剂；(3)快速固化：快速移除乳滴中的有机溶剂，形成微球；由于药物胶体微粒经过聚合物的亲油性伪装后不参与油水两相的分配过程，因此极大地减少了在包载过程中药物的泄露。本发明方法能够使难溶于油相的药物(完全以微粒形式分散于油相)微球包封率达90%以上、能溶于油相的药物(部分以微粒形式分散于油相)微球包封率达80%以上，最终实现微球的高载药。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种提高微球载药量的方法。

背景技术

微球制剂可以控制药物释放速率，在较长时间范围内维持有效的血药浓度，从而显著降低给药频次，提高患者的用药顺应性。目前已有近20种为微球制剂用于临床治疗，并且多以乳化法进行制备。乳化法制备微球的过程主要包括乳滴的生成及固化两个步骤，乳滴的生成步骤决定了微球对药物的包载效率。由于分子结构不同，药物表现出理化性质(溶解度、分配系数、解离度等)的多样性，以及对油水两相亲和力的差异性。例如，脂溶性药物具有较高的油相亲和力，而水溶性药物对水相的亲和力更高。这种性质差异，极大程度的限制了O/W型乳化法的药物应用范围，并造成了微球对部分药物包载效率低下的现状。相较于药物分子理化性质的多样性，药物微粒表面性质(如荷电性、亲疏水性等)的种类较为有限。在质量相当的情况下，药物微粒，与单个药物分子的改性相比，仅需对微粒表面的分子进行修饰，即可改变整个药物微粒的亲疏水性。

因此，通过制备药物微粒体系，利用药物微粒与载体材料间的相互作用，对微粒表面进行修饰，可以改变药物微粒的亲油性，干预药物微粒在油水两相间的分配，从而实现微球对于不同类型药物的高效包载。此外，对于在油相中有一定溶解度的药物来讲，药物分子的跨界面扩散会导致乳滴内药物微粒的溶解，使药物分子的含量增加，药物参与油水两相间分配的比例上升。而药物分子的跨界面扩散通常具有较为稳定的扩散速率；即单位时间和单位界面面积下，药物分子的扩散量(绝对值)相对稳定。通过增大油相中药物的含量和缩短乳滴固化时间，可有效提高微球对药物分子的包封率和载药量。由于在有限的乳滴固化时间内，分子的扩散总量(绝对值)一定，当体系中投入的药物微粒越多，在有限时间内跨界面扩散的药物量占投入总药物量的比例越低，微球的包封率和载药量越高。

在相同的给药剂量下，微球载药量的提高能够大幅降低辅料用量，减轻辅料及其降解产物所带来的副作用。因此，开发可高效包载不同类型药物的通用性高载药微球制备策略，对拓展O/W型乳化法的药物应用范围、促进微球制剂的临床应用具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种提高微球载药量的方法。本发明方法是一种可高效包载不同类型药物的通用性高载药微球制备策略，能够有效提高在油相中有一定溶解度的药物微球的包封率，可将微球的包封率控制在80％以上，从而显著提高微球的载药量。该发明包括：不参与油水界面分配的药物胶体微粒制备工艺以及乳化后快速固化工艺。

本发明的具体技术方案为：一种提高微球载药量的方法，包括以下步骤：

(1)制备含亲油性聚合物的药物胶体微粒：

将活性药物成分分散于含亲油性聚合物的溶剂I中，形成药物胶体微粒；其中所述的聚合物与药物胶体颗粒电性相反；

(2)乳化：

将含药物胶体微粒的溶剂I(油相)和含乳化剂的溶液I(水相)混合形成O/W乳剂；

(3)快速固化：

乳滴生成后，快速移除乳滴中的有机溶剂，形成微球；

其中，所述含亲油性聚合物的药物胶体微粒的分散方法包括但不限于自发溶剂扩散法、纳米沉积法、超临界流体技术、机械球磨法中的任意一种或几种联用。