[发明专利]一种靶向EphA2受体的68

说明书

本发明涉及一种靶向EphA2受体的⁶⁸Ga‑NODAGA‑环状多肽FG01及制备方法与应用。所述⁶⁸Ga‑NODAGA‑环状多肽FG01通过氨基酸序列中的赖氨酸的氨基与丝氨酸的羧基形成酰胺键，然后环状多肽FG01氨基端的氨基与偶联剂NODAGA‑NHS进行缩合反应，环状多肽偶联物NODAGA‑FG01中的螯合剂NODAGA与⁶⁸Ga螯合，构建⁶⁸Ga标记的环状多肽偶联物。本发明证实了环状多肽FG01对肿瘤细胞无明显的抑制作用，说明其无细胞毒性，并且发现靶向EphA2受体的⁶⁸Ga‑NODAGA‑环状多肽FG01可以用于EphA2高表达肿瘤的活体显像，实现利用PET对EphA2高表达的肿瘤如非小细胞肺癌分子显像，作为肿瘤分子显像剂而进行广泛使用。

技术领域

本发明涉及一种靶向EphA2受体的⁶⁸Ga-NODAGA-环状多肽FG01及制备方法与应用，属于生物医学技术领域。

背景技术

随着研究的进展，小分子多肽靶向诊断剂越来越受到大家的关注，越来越多的具有靶向性的小分子多肽正在被不断的开发出来，如RGD肽、APN肽、BBN肽、奥曲肽等等。这其中奥曲肽、RGD肽的研究最广泛。

PET检查(即正电子成像技术)是近年来兴起的最先进的诊断技术，它相对于传统的SPECT检查(中文名称为单光子发射计算机断层成像术)，具有高空间分辨率、高清晰、高灵敏等特点，可以反应细胞能量代谢情况或细胞分子表达情况，结合CT或MRI是迄今为止对肿瘤诊断敏感度最高的检查技术。目前临床上PET显像剂为¹⁸F-FDG，可反应全身葡萄糖代谢情况。因为肿瘤细胞高能量代谢状态，因此可以达到诊断肿瘤病灶的情况。但¹⁸F-FDG显像剂也有一定的局限性。首先，¹⁸F-FDG只能评价肿瘤大小与代谢的改变，不能看出肿瘤内部的血管、淋巴管改变情况，往往是要在治疗几个月后，肿瘤的形态发生了改变，才能评价治疗是否有效，因此不能及时的了解治疗的效果。其次，由于¹⁸F-FDG是利用葡萄糖代谢的原理来进行检查的，因此不适合高血糖病人的临床检查。另外同一种肿瘤的患者其肿瘤生物学特性亦不同，肿瘤患者的个性化治疗越来越重要，如何选择合适的病人来进行靶向治疗越来越受到人们的关注。因此迫切的需要开发新型靶向诊断剂应用于临床PET显像技术。

科学家对放射性核素⁶⁸Ga开始关注并进行研究开始于1950年，其半衰期为68分钟。因为几种⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器的发现，从1970年始⁶⁸Ga的研究重新被关注，放射性核素⁶⁸Ga重新引起研究者的兴趣，有以下几点原因：一是近年正电子成像技术(PET)得到极大的发展，PET已经从一个研究工具进入临床应用阶段；二是能够稳定产生⁶⁸Ga并用合适的洗脱液洗脱的⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器已经被开发，其用合适的洗脱液洗脱⁶⁸Ga后能够直接用于标记小分子药物；三是多种单功能和双功能螯合剂被开发，使生物分子稳定的标记⁶⁸Ga；四是⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器产生⁶⁸Ga不像¹⁸F一样需要现场加速器，只需要合适的洗脱液从⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器淋洗。

RTK家族是具有细胞外配体结合区，跨膜区段和细胞内催化结构域的单次跨膜蛋白。RTK激活需要二聚化，二聚化时两个激酶结构域的接近会导致特定酪氨酸上的受体分子交叉磷酸化，这是激活的第一步。Eph受体家族是RTK家族中最大的成员,已知这些受体在与配体(ephrins)结合后形成大的寡聚体，在近膜结构域和激活环上彼此酪氨酸残基交叉磷酸化，并因此引发激酶活性，这通常会导致细胞收缩并破坏细胞之间的接触，最终导致细胞迁移和侵袭性受到抑制。而非酪氨酸激酶依赖的信号传导(非经典)途径对于肿瘤恶性改变至关重要。