[发明专利]有机化合物

说明书

本发明涉及本文所述的游离、固体、药学上可接受的盐和/或基本上纯形式的特定取代的氘代杂环稠合γ‑咔啉类化合物、它们的前药、其药物组合物，以及在治疗涉及5‑HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)的疾病和/或涉及多巴胺D₁/D₂受体信号传导系统的途径的疾病中和/或在治疗残留症状中的使用方法。

本申请是中国专利申请201780017040.9的分案申请，原申请的申请日是2017年3月24日，名称是“有机化合物”。

相关申请的交叉引用

本申请要求了2016年3月25日提交的美国临时申请No.62/313,629的优先权，通过引用将该文献中的内容完整地合并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及如本文所述的游离形式的、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的氘代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D₁/D₂受体信号传导系统的途径，例如诸如以下的疾病或障碍：焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；和其它精神病学和神经病学病症；且本发明还涉及与其它活性剂的组合。

本发明的背景

精神病、特别是精神分裂症侵害据估算全世界1-2％的人口。精神分裂症包括三个阶段：先兆期、活动期和残留期。先兆期是早期，其中观察到亚临床征兆和症状。这些症状可包括对通常的追求失去兴趣、脱离朋友和家族成员、意识错乱、难以专注、倦怠和冷漠。活动期的特征在于阳性症状加剧，例如妄想、幻觉和多疑。残留期的特征在于阴性症状，例如情感退缩(emotional withdrawal)、被动社交退缩和刻板思想(stereotyped thinking)；和一般精神病理学症状，包括主动社交回避、焦虑、紧张和身体关注(somatic concern)。残留期症状还通常伴有抑郁、认知功能障碍和失眠。共同地，许多目前市售可得到的抗精神病药物无法良好治疗这些残留期症状，因此通常在治疗后活动期症状已经消退之后观察到这些残留期症状。疾病的该期在患者希望恢复至更有效的和令人愉快的生活时存在，但是由于残留阴性症状和认知功能损害没有得到适当治疗，所以它使得恢复至这样的功能失败。对于不仅能治疗精神病、例如精神分裂症的活动期或急性期症状、而且能治疗其残留期症状的抗精神病药存在迫切需求。此外，对于不具有不期望的与组胺H1和毒蕈碱乙酰胆碱受体系统脱靶相互作用导致的副作用的治疗这些症状的药物存在需求。

已知取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT2受体、特别是5-HT_2A受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已经作为用于治疗与5-HT_2A受体调节相关的障碍的新化合物公开在美国专利No.6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、U.S.RE39680和U.S.RE39679中，所述与5-HT_2A受体调节相关的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。

PCT/US08/03340(WO 2008/112280)和序号为10/786,935的美国申请公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的方法和这些γ-咔啉类化合物作为血清素激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。