[发明专利]一种适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种适于工业化生产的D‑对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，涉及一种适于工业化生产的D‑对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。本方法第一步反应以乙醛酸甲酯和苯酚为原料，以廉价的S‑(‑)‑芳基乙胺为手性诱导试剂，反应得到(R)‑2‑(4‑羟基苯基)‑2‑(((S)‑1‑芳基乙基)氨基)乙酸甲酯盐酸盐(中间体1)。本方法第二步反应为中间体1在Pd/C催化条件下氢解保护基团。本发明提供的方法主要特点有：1，工艺简单，仅有两步化学反应，生产效率高；2，使用廉价的手性诱导试剂S‑(‑)‑芳基乙胺替代昂贵拆分试剂手性樟脑磺酸或手性苯乙磺酸，大大降低了原料和生产成本。

技术领域

本发明涉及化学合成的技术领域，尤其涉及一种适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。

背景技术

D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐(CAS：57591-61-4)，是广谱抗生素羟氨苄青霉素(阿莫西林)酶法工艺的关键中间体。由于酶法工艺相对于化学合成工艺，其在环保、能耗、生产效率方面均具有较大优势，因此酶法生产阿莫西林带动了中间体D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的市场需求。D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐(CAS：57591-61-4)结构如下：

对于对羟基苯甘氨酸拆分工艺，已有大量专利报道了相关拆分方法。中国专利CN100494165C报道了通过使用(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐为拆分剂，分别在2-硝基-苯甲醛催化下拆分消旋对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸。中国专利CN101613297报道了采用对甲苯磺酸为拆分剂，拆分消旋DL-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸对甲苯磺酸复盐，滤液回收套用，继续加入DL-对羟基苯甘氨酸拆分，过滤得到L-对羟基苯甘氨酸对甲苯磺酸复盐。该拆分技术分别获得了两种不同构型的对羟基苯甘氨酸。中国专利CN102757356A报道了采用右旋苯乙磺酸为拆分剂，对消旋的DL-对羟基苯甘氨酸实现了拆分，将得到的拆分复盐进行游离，得到D-对羟基苯甘氨酸，滤液进行回收套用于动态动力学拆分工艺中。该工艺技术实现了消旋拆分一体化，转化率保持在80％以上，生产效率高。中国专利CN103524366B报道了采用苯酚和2-羟基甘氨酸在酸催化剂存在下反应，经过第一次手性拆分将R-构型异构体复盐与S-构型异构体复盐分离，然后将S-构型异构体经过消旋化后再拆分，进一步获得R构型异构体复盐，该复盐游离后得到R-对羟基苯甘氨酸。

D-对羟基苯甘氨酸与甲醇经过酯化后得到对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐，相关报道的技术有：中国专利CN103641729A报道了以D-对羟基苯甘氨酸为起始物料，在三甲基氯硅烷存在下与甲醇或氯化氢甲醇溶液反应，经处理后得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐，产品纯度高。中国专利CN104744281A报道了以D-对羟基苯甘氨酸为起始物料，在酰卤化试剂或酸存在下，与甲醇发生甲酯化反应，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。

通过专利报道技术可知，现有技术方案基本上都是采用先制备消旋的DL-对羟基苯甘氨酸，然后再经过拆分得到D-对羟基苯甘氨酸，最后与甲醇发生酯化反应得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐(如下式所示)。

然而，现有技术方案存在一些技术难题尚未解决，第一，现有技术路线长，从苯酚为起始物料得到D-对羟基苯甘氨酸盐酸盐共需五步工艺(不算拆分剂回收套用)，工艺路线长，生产周期长，生产效率低，产品收率低。第二，现有技术在合成消旋DL-对羟基苯甘氨酸步骤产生大量废水，虽然专利CN109354261A报道了废水处理方式，但是该处理方式能耗高，效率低，而且固废的产生无法避免。第三，现有拆分技术采用芳基磺酸或樟脑磺酸为拆分剂，拆分剂价格昂贵，导致产品的原料和生产成本高。

发明内容