[发明专利]一种适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，按照如下反应式进行反应制备：

2.如权利要求1所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

第一步反应以乙醛酸甲酯和苯酚为原料，以S-芳基乙胺为手性诱导试剂，反应得到中间体1(R)-2-(4-羟基苯基)-2-(((S)-1-芳基乙基)氨基)乙酸甲酯盐酸盐；该步反应历程具体为：乙醛酸甲酯与手性芳基胺形成亚胺，然后在催化剂催化作用下发生Friedel-Crafts反应，得到中间体1；

第二步反应为中间体1在Pd/C催化条件下氢解脱保护得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。

3.如权利要求2所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步中，所述Friedel-Crafts反应步骤为：

向有机溶剂加入摩尔比为1：0.9～1:1.2的乙醛酸甲酯和S-芳基乙胺反应，反应温度为10～50℃，反应结束后再向反应液中加入苯酚或苯甲醚和催化剂，乙醛酸甲酯、苯酚或苯甲醚、催化剂的摩尔比为1：0.9：0.05～1:1.2：0.2；再继续在10～50℃反应；反应结束后加入氯化氢溶液，加热至70～80℃或回流，然后降温0～40℃析晶，抽滤，固体烘干即得到中间体1。

4.如权利要求2所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述第二步中，脱保护反应步骤为：

向溶剂中加入中间体1和Pd/C催化剂，催化剂使用量为中间体重量的2～15％，使用还原剂催化氢解于20～60℃脱保护，反应结束后降温-10～40℃析晶，抽滤，固体烘干，即得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。

5.如权利要求3所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述Friedel-Crafts反应中，有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯甲烷、二甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的至少一种。

6.如权利要求1或2所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述Friedel-Crafts反应中，催化剂为布朗斯特酸或路易斯酸。

7.如权利要求6所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述布朗斯特酸或路易斯酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、手性磷酸、三氟甲磺酸或者三氟甲磺酸铟中的至少一种。

8.如权利要求3所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述氯化氢溶液为氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、盐酸和氯化氢异丙醇溶液中的至少一种。

9.如权利要求4所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述还原剂可以为氢气、甲酸、甲酸铵或甲酸钠至少其中的一种。

10.如权利要求4所述的适于工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯至少其中的一种。