[发明专利]一种氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物及其制备与应用

说明书

本发明提供了一种氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物及其制备与应用。本发明氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物是以2‑甲氧基色胺为起始原料，经过苄基保护、脱甲基、氨基甲酰化、脱保护、缩合五步反应合成，能够选择性抑制丁酰胆碱酯酶活性，丁酰胆碱酯酶抑制活性具有比卡巴拉汀更好的作用。在细胞水平和动物水平上都具有显著的抗神经炎症活性，在动物水平上口服给药有效，能显著改善AD模型小鼠行为功能的缺陷，且该化合物具有良好的药代动力学性能和血脑屏障通透能力，可应用于制备抗阿尔兹海默症药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物的制备方法，本发明同时还涉及该氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。

背景技术

阿尔兹海默症（AD）作为最常见的神经退行性疾病，是全球人群痴呆症发生的主要原因，但其发病机制至今仍尚不清楚。最新研究资料显示，阿尔茨海默病（AD）的潜在病理机制包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结、神经递质水平失衡、能量代谢紊乱、表观遗传变异，血管异常以及过度的神经炎症等引起神经元损伤，最后导致认知和行为障碍。随着人口老龄化的增长，AD患病率和治疗费用预计将呈指数级增长，这给患者、家庭、社会和医疗体系都带来了沉重负担。目前已批准的AD治疗药物主要有胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏）、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂（美金刚）和靶向脑-肠轴的国产原研药物甘露特钠（GV-971）。然而，这些药物大多只是针对单一靶点改善临床症状，难以从根本上逆转疾病的进展，且容易产生耐药性和严重的不良反应。截止目前，针对高发病率的AD仍然缺乏特异的治疗方法，甚至对于中晚期的患者基本是处于“无药可用”的困境。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用特点的AD治疗药物。

截止至2021年6月21日，根据Alzforum上的统计，历史上共有258种AD药物进入过临床试验阶段，但因为种种原因，近一半已经终止了实验，目前全球抗AD在研新药有152个，在II-III期临床实验中75%表现出积极的作用，主要集中在Aβ级联（38%）、神经递质（27%）、神经炎症（16%）、Tau蛋白病理（5%）、神经元凋亡（9%）和神经营养（5%）等病理靶点。很多专家指出，未来抗AD药物的研发不能只针对单一靶点，需采用多种疗法、多种模式来阻止这种疾病的发生发展，因此，多靶点导向配体（MTDLs）被认为是目前有效的治疗策略。研究表明，AD与多种中枢神经递质如乙酰胆碱（ACh）、5-羟色胺、多巴胺、兴奋性氨基酸等的异常有关，其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突出。老年痴呆病人脑组织中胆碱能标志物降低，主要是胆碱乙酰酶活性降低导致ACh合成减少。中枢胆碱能系统损伤是造成AD患者记忆损伤和认知功能降低的关键。研究表明，随着AD症状的加深（轻度-中度-重度），丁酰胆碱酯酶（BChE）的活性调控作用明显高于乙酰胆碱酯酶（AChE），是晚期AD的潜在治疗靶点。此外，近年来随着临床医学和分子生物学的快速发展，对于AD的发病机制研究不断深入，很多潜在的AD治疗新靶点被发现。小胶质细胞作为中枢神经系统的先天免疫细胞，在神经退行性疾病进程中由于被长期激活会释放炎症介质、活性氧中间产物、NO、蛋白水解酶、互补因子或兴奋性氨基酸等毒性物质，进而会造成周边神经元的损伤。同时，反应性小胶质细胞是AD患者大脑中淀粉样蛋白斑块沉积、Tau蛋白病理磷酸化和聚集的桥梁。由此可见，抑制小胶质细胞激活，干预神经炎症对预防AD及早期治疗具有重大作用。因此，设计开发具有抗神经炎症活性的多功能胆碱酯酶抑制剂对治疗不同阶段的AD具有重大临床价值，有进步开发得到“治标又治本”的潜力。