[发明专利]一种依洛昔巴特中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种依洛昔巴特中间体的合成方法，以氰乙酸乙酯为原料，通过与卤代烷烃的取代反应、酯基还原反应、溴取代同时氰基水解反应制备得到式V所示中间体。本发明方法步骤简便，原料廉价易得，产品收率高，纯度高；而且无需在中间步骤进行纯化操作，减少了溶剂使用，更加经济环保，有利于在工业上推广应用。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种依洛昔巴特中间体的合成方法。

背景技术

便秘是一种世界性的常见病和慢性病，年轻女性、老年男性和女性患病率都很高。在日本，患有便秘的患者人数估计约为450万。在便秘中，除了排便次数减少外，还会出现排便困难、粪便干结等感觉症状。当这些症状转为慢性时，许多患者的生活质量将严重下降。

依洛昔巴特(Elobixibat hydrate)由日本制药名企卫材公司旗下胃肠疾病子公司EA制药和Mochida联合开发，于2018年4月19日正式在日本上市，商品名GOOFICE，用于治疗慢性便秘，全球首款胆汁酸转运抑制剂。该药物可以通过抑制调节胆汁酸重吸收的胆汁酸转运，从而增加患者体内胆汁酸流向结肠，进而促进肠道分泌更多的水分、促进排便，双管齐下，达到自然而然地改善患者自然排便通畅的效果。依洛昔巴特是全球首款获得多个国家和地区批准上市的胆汁酸转运抑制药物。

依洛昔巴特的合成主要是WO2002050051A1和WO2016064082A2报道的合成方法，其路线如下：

2-(溴甲基)-2-丁基己酸(式V化合物)是合成依洛昔巴特的重要中间体，结构式如下：

目前报道的2-(溴甲基)-2-丁基己酸(式V化合物)的合成方法主要有两种。一种是WO2002008211A2报道的合成方法，如下：

该方法缺点是：(1)起始物料2,2-二正丁基-1,3-丙二醇在市场上不好购买，市场上只有试剂级的小包装，而且价格较贵；(2)第二步氧化反应使用的高碘酸钠是强氧化剂属于危险化学品，不安全，且三氯化钌是贵金属，成本高；(3)该路线每一步的后处理都需要柱层析纯化，操作繁琐，溶剂量大，环保压力大。

另一种是Journal of Chemical and Pharmaceutical Research,2015,7(12),733-740报道的合成方法，如下：

该方法的缺点是：(1)第一步还原反应需要在低温-60～-70℃下进行，对设备要求高，操作难度大；(2)选择性单还原，不可避免地会有双还原的副产物，对最终产物的纯度有影响；(3)该方法总收率较低，只有24.5％。

因此，提供一种原料易得、操作简单、收率高、质量好的适合工业化放大生产的2-(溴甲基)-2-丁基己酸的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依洛昔巴特中间体的合成方法。

本发明提供了一种式V所示依洛昔巴特中间体的合成方法，包括如下步骤：

(1)式I化合物在碱的作用下与式II化合物反应得到式III化合物；

(2)式III化合物在还原剂的作用下反应得到式IV化合物；

(3)式IV化合物与溴代试剂反应得到式V化合物；

反应式如下：

进一步地，步骤(1)所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或碳酸铯；式I化合物、式II化合物与碱的摩尔比为1:(2～10):(2～10)，优选为1:(2.1～2.2):(2.5～3.5)。