[发明专利]内皮细胞向造血细胞转变期间代谢引导永久谱系特化

说明书

从源细胞生成永久造血细胞的方法，所述源细胞包括以下中的至少一种：分化iPS细胞、直接重编程为造血细胞前体的细胞、直接重编程为永久造血细胞的细胞、以及来自骨髓、脐带血、胎盘或动员的外周血的成体或新生儿造血细胞，该方法包括使用代谢调节剂来激活源细胞的三羧酸循环。另一些方法涉及从源细胞生成原始造血细胞，所述源细胞包括以下中的至少一种：分化iPS细胞、直接重编程为造血细胞前体的细胞、直接重编程为永久造血细胞的细胞、以及来自骨髓、脐带血、胎盘或动员的外周血的成人或新生儿造血细胞，该方法包括使用代谢调节剂来抑制源细胞的三羧酸循环。一些方面涉及用于激活源细胞的三羧酸循环以产生永久或原始造血细胞的代谢调节剂。

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背景技术

技术领域

从源细胞生成永久造血细胞的方法，永久造血细胞包括以下中的至少一种：分化iPS细胞、直接重编程为造血细胞前体的细胞、直接重编程为永久造血细胞的细胞、以及来自骨髓、脐带血、胎盘或动员的外周血的成体或新生儿造血细胞，该方法包括使用代谢调节剂来激活源细胞的三羧酸循环。

相关技术的描述

在发育中的胚胎中，原始造血在卵黄囊(YS)的血岛中产生红细胞、巨核细胞和巨噬细胞(Palis,J.等人.发育126,5073–5084(1999)(Palis,J.et al.Development 126,5073–5084(1999))。接着，永久造血波产生更成熟的红-髓系(Palis,J.等人.发育,5073–5084(1999))(Palis,J.et al.Development 126,5073–5084(1999))和淋巴(Yoder,MC等人.免疫学7,335–344(1997)(Yoder,M.C.et al.Immunity 7,335–344(1997))和C.等人.细胞干细胞13,535–548(2013)(C.et al.Cell Stem Cell 13,535–548(2013)))祖细胞。在大约卡内基分期(CS)12-13，造血干细胞(HSC)通过第二次永久造血波出现在主动脉-性腺-中肾(AGM)区域(Medvinsky,A.Dzierzak,E.细胞86,897–906(1996)(Medvinsky,A.Dzierzak,E.Cell 86,897–906(1996))；和Ivanovs，A.等人.实验医学杂志208,2417–2427(2011)(Ivanovs,A.et al.J Exp Med 208,2417–2427(2011)))。原始红细胞、红-髓系祖细胞(EMP)和HSC通过称为内皮细胞到造血转变(EHT)的过程(Boisset,J.-C.等人.自然464,116–120(2010)(Boisset,J.-C.et al.Nature 464,116–120(2010))；和Kissa,K.Herbomel,P.自然464,112–115(2010)(Kissa,K.Herbomel,P.Nature 464,112–115(2010)))源自生血内皮(HE)细胞(Lancrin,C.等人.自然457,892–895(2009)(Lancrin,C.et al.Nature 457,892–895(2009))；Frame,JM等人.干细胞34,431–444(2016)(Frame,J.M.et al.STEM CELLS 34,431–444(2016))和Stefanska,M.等人.科学报告7,1–10(2017))(Stefanska,M.et al.Sci Rep 7,1–10(2017)))。对胚胎发育期间造血出现的研究不仅在若干动物模型的空间和时间背景下描述了EHT(Boisset,J.-C.等人.自然464,116–120(2010)(Boisset,J.-C.et al.Nature 464,116–120(2010))；和Kissa,K.Herbomel,P.自然464,112–115(2010))(Kissa,K.Herbomel,P.Nature 464,112–115(2010))),而且引致对调节这一过程的生长和转录因子的深刻理解(Chen,MJ等人.自然457,887–891(2009)(Chen,M.J.et al.Nature 457,887–891(2009))；Zhou,F.等人.自然533,487–492(2016)(Zhou,F.et al.Nature 533,487–492(2016))；和Swiers,G.等人.自然通讯4,2924(2013)(Swiers,G.et al.Nat Commun 4,2924(2013)))。然而，尚未对在发育过程中代谢物和代谢途径在造血细胞出现中的作用进行评价。