[发明专利]用于治疗肿瘤的EP4拮抗剂和免疫检查点抑制剂的药物组合

说明书

本发明提供了一种药物组合，其包含式(R)‑4‑(1‑(6‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑5‑甲酰氨基)环丙基)‑苯甲酸或其药学上可接受的盐的EP4拮抗剂和至少一种免疫检查点抑制剂，优选地(R)‑4‑(1‑(6‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑5‑甲酰氨基)环丙基)苯甲酸的钠盐。还描述了(R)‑4‑(1‑(6‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑5‑甲酰氨基)环丙基)苯甲酸盐的钠盐的多晶型形式A，其特征在于在4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9的2θ±0.2°角的值处具有峰的粉末XRD光谱。所述组合和多晶型形式A被描述用于在肿瘤的治疗中使用。

发明领域

本发明提供了治疗肿瘤的EP4拮抗剂和免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitor)的药物组合。

在优选的方面中，本发明涉及本发明的组合的EP4拮抗剂的多晶型物。

发明背景

癌症是全球公共健康的主要威胁，并且癌症仍然是全世界范围内的主要死亡原因。因此，尽管最近在疗法方面有进展，但对开发更有效的治疗性治疗(therapeutictreatment)存在迫切的医疗需求。

免疫肿瘤学是创新的研究领域，其旨在利用患者的免疫系统来对抗癌症。防止对抗癌免疫的抑制的最有前景的方法中的一种是阻断免疫检查点，即被发展成防止T细胞介导的自身免疫但肿瘤也可以利用其优点的分子途径(molecular pathway)。在肿瘤中，这些蛋白质的表达被解除限制。为此，一个重要的研究路径已经集中在免疫检查点抑制剂(ICI)上，以阻断在T细胞上表达的抑制性受体，诸如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)或它们的在肿瘤细胞上表达的对应的配体，诸如程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)。(Alsaab,H.O.等人Front.Pharmacol.8,1-15(2017))。

专注于抗CTLA-4和PD-1/PD-L1检查点抑制剂的不同的抗癌药物现在已被FDA批准。这些包括针对PD-1和CTLA-4的单克隆抗体，诸如帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、曲美木单抗(tremelimumab)和伊匹木单抗(ipilimumab)。通过阻断免疫检查点分子进行的癌症免疫疗法在多种癌症类型中已经证明了显著的临床效力，此外，免疫检查点免疫疗法的临床试验甚至对于晚期的转移性癌症也已经示出良好的结果。(Alsaab,H.O.等人Front.Pharmacol.8,1-15(2017))。

尽管有毫无疑问的成功，但并非所有患者都有响应，这可能是因为癌症可以找到其他方式来逃避免疫监视。这些限制已经推动临床医生朝向针对免疫监视更有效的新抗肿瘤剂或新疗法。

发明概述

本发明人惊讶地发现，EP4拮抗剂和至少一种免疫检查点抑制剂的组合在肿瘤的治疗中是有效的。

因此，本发明涉及一种药物组合，其包含式(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸或药学上可接受的盐的EP4拮抗剂和至少一种免疫检查点抑制剂。

该EP4拮抗剂在WO2013/004290中包含在通式中被首次描述。本发明人惊讶地发现，式(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸的EP4拮抗剂是当与检查点抑制剂组合时能够有效地治疗肿瘤的唯一一种EP4拮抗剂，如从实验部分将明显的。

当在本发明中使用“免疫检查点”的定义时，其意图作为能够活化在免疫细胞或癌细胞中促进或抑制T-细胞活化的细胞通路的辅助分子(accessory molecule)。

当在本发明中使用“免疫检查点抑制剂”的定义时，其意图作为抑制免疫检查点的功能的分子。