[发明专利]激酶抑制剂及其制备、药物组合物和用途

说明书

本申请涉及可作为激酶抑制剂(如酪氨酸激酶抑制剂)的式I化合物、其制备方法以及包含所述式I化合物的药物组合物。本申请还涉及所述式I化合物或其药物组合物在免疫疾病、肿瘤和神经疾病等疾病中的治疗用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年8月20日向中国国家知识产权局提交的第201910771036.2号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本申请属于药物化学领域，具体涉及可作为激酶抑制剂(如酪氨酸激酶抑制剂)的化合物、其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。本申请还涉及所述化合物或其药物组合物在免疫疾病、肿瘤和神经疾病等疾病中的治疗用途。

背景技术

蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化，从而改变其底物活性或与其他蛋白结合能力的酶。激酶信号通路为最常见的可逆翻译后修饰形式，控制着细胞功能的许多方面。蛋白激酶异常活化是恶性肿瘤的主要标志，包括细胞增殖、存活、运动和代谢的改变，以及血管增生和逃避抗肿瘤免疫反应等疾病。所产生的新血管“供给”生长肿瘤的氧气和营养物质。

1.BCR-ABL

大量研究已经证实Bcr-Abl酪氨酸激酶在慢性粒细胞白血病(CML)发病机制中的作用，Bcr-Abl抑制剂为新的靶向治疗小分子药物的开发铺平了道路。伊马替尼(Imatinib)，博舒替尼(Bosutinib)，达沙替尼(Dasatinib)，尼洛替尼(Nilotinib)，拉多替尼(Radotinib)，和帕纳替尼(Ponatinib)已被批准用于治疗慢性粒细胞白血病嗜酸性粒细胞增多综合征、骨髓增生/骨髓增生性肿瘤、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病/淋巴细胞淋巴瘤。

尽管这些药物提高了肿瘤患者的生存率，同时这些药物也带来了严重不良反应，如严重的腹泻。这一问题尤其体现在胃和上消化道，因为口服后该部位的药物浓度较高。在该药物浓度下，选择性差的酪氨酸酶抑制剂(TKIs)能抑制胃肠道中大量表达的蛋白激酶，导致严重的常见剂量相关的毒性反应。

2.BTK

Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)是一种非受体激酶，已经被证实为X-连锁无丙种球蛋白血症的遗传因素。BTK在致癌信号中起到了至关重要的作用，该信号对于许多B细胞恶性肿瘤的白血病细胞的增殖和生存有重要作用。因此，BTK是开发B细胞恶性肿瘤小分子抑制剂的关键靶点。

尽管目前已有批准用于肿瘤治疗的Bcr-Abl抑制剂，且能从根本上提高患者的平均生存率。但是新的基因突变和耐药形式也会出现在临床实践中，因此需要进一步开发新的抑制剂。大剂量药物可引起靶蛋白突变，导致活性丧失。仍需要寻找一种低剂量、能减少副作用和降低突变可能性的Bcr-Abl抑制剂和可逆的BTK抑制剂来满足医学需求。

发明内容

一方面，本申请提供式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体，

其中：

R₀选自卤素和D；

R₂、R₃、R₅、R₇、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇各自独立地选自H和D；