[发明专利]药物中痕量基因毒性杂质三氟甲磺酸酯的定量测定方法

说明书

本发明涉及药物检测技术领域，更具体地，本发明涉及药物中痕量基因毒性杂质三氟甲磺酸酯的定量测定方法。包括：(1)标准曲线的绘制；(2)三氟甲磺酸酯的测定。可解决目前三氟甲磺酸酯类难以检测的问题，为药企基因毒性杂质风险监控提供有效的技术支持；利用衍生剂和三氟甲磺酸酯反应，提供的测定方法简便、高效、精确，避免了三氟甲磺酸酯测定过程中不稳定、干扰较多的问题；可用于药物，如阿扎胞苷中痕量杂质三氟甲磺酸酯的测定，也有好的测定效果，具有好的准确度、可重复性和可靠性；对衍生产物进行顶空‑气相色谱‑质谱测定时，具有出峰快、分离度高、峰形好的特点，并采用质谱进行检测，可获得高的灵敏度和专属性。

技术领域

本发明涉及药物检测技术领域，更具体地，本发明涉及药物中痕量基因毒性杂质三氟甲磺酸酯的定量测定方法。

背景技术

烷基磺酸、芳基磺酸在药物合成、重结晶及成盐步骤中经常使用，而甲醇、乙醇作为常用溶剂，可能生成磺酸酯，烷基磺酸酯类如三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯、甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯等；芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯等，都被认为是潜在的烷基化试剂，已被确定为致癌变的基因毒类物质。因此控制药物中该类杂质的毒理学关注阈值(TTC)水平非常重要。

三氟甲磺酸酯是很强的烷基化试剂，如三氟甲磺酸甲酯，它所发生的甲基化反应要比碘甲烷和硫酸二甲酯快约100倍以上，只亚于氟甲烷-五氟化锑的混合溶液。由于三氟甲磺酸是非常好的离去基团，因此，三氟甲磺酸酯反应活性比其他烷基磺酸酯、芳基磺酸酯更高，不易贮存，在空气中对水敏感，可能和常规溶剂起化学反应等，相对其他烷基磺酸酯、芳基磺酸酯的检测而言更为困难。目前，三氟甲磺酸酯杂质的检测还未见报导。因此，针对三氟甲磺酸酯开发一种简单、高效、准确的检测方法，对填补目前基因毒性杂质领域的检测空白，最大程度降低药物使用风险具有重要意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种三氟甲磺酸酯的定量测定方法，包括：

(1)标准曲线的绘制：将三氟甲磺酸酯溶液加入稀释剂，配成不同浓度的三氟甲磺酸酯标准溶液，并经过顶空-气相色谱-质谱进行测定，得到标准溶液中衍生产物的质谱信号峰面积和标准溶液的浓度绘制标准曲线；

(2)三氟甲磺酸酯的测定：将药物添加稀释剂后，用顶空-气相色谱-质谱进行测定，得到样品中衍生产物的质谱信号峰面积和标准曲线比较，得到样品中三氟甲磺酸酯的含量。

作为本发明一种优选的技术方案，所述稀释剂包括衍生剂。

作为本发明一种优选的技术方案，所述衍生剂为烷基醇和/或烷基醇盐。

作为本发明一种优选的技术方案，所述衍生剂为C1～C30烷基醇和/或C1～C30烷基醇盐。

作为本发明一种优选的技术方案，所述衍生剂为C3～C8烷基醇和/或C3～C8烷基醇盐。

作为本发明一种优选的技术方案，所述稀释剂还包括助溶剂。

作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤(1)和步骤(2)的顶空的参数相同。

作为本发明一种优选的技术方案，所述顶空的加热箱温度为80～100℃。

作为本发明一种优选的技术方案，所述顶空的加热平衡时间为10～30min。

本发明第二个方面提供了一种所述的三氟甲磺酸酯的定量测定方法的应用，用于测定药物中痕量基因毒性杂质三氟甲酸酯。

本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

(1)提供一种三氟甲磺酸酯的测定方法，解决目前三氟甲磺酸酯类难以检测的问题，填补三氟甲磺酸酯类杂质检测方面的空白，为药企基因毒性杂质风险监控提供有效的技术支持；