[发明专利]一种β-D-葡萄糖短链脂肪酸酯化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种β‑D‑葡萄糖短链脂肪酸酯化合物及其制备方法和应用，属于属于有机合成技术领域。所述化合物为式I所示的化合物，或式I所示的化合物的立体异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。其中R为甲基、乙基、丙基、亚丙基、亚异丙基、丁基、亚丁基、亚异丁基、戊基、亚戊基或亚异戊基。所述化合物对糖尿病、高血脂病、动脉粥样硬化、阿尔兹海默症、心脑血管类疾病、炎症、肿瘤、抑郁具有潜在的预防和治疗效果。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种β-D-葡萄糖短链脂肪酸酯化合物及其制备方法和应用。

背景技术

糖脂代谢性疾病包括高脂血症、糖尿病、脂肪肝、肥胖、动脉硬化性心脑血管病等系列疾病，其发病率居高不下，已成为世界性难题之一。在我国仅高胆固醇血症人群就达3.08亿，糖尿病人群达1.4亿，而成年人中糖尿病前期人群比例更高达50.1％，《中国心血管病报告2016》指出“每5秒就有1人死于心血管病”。糖尿病，高血脂等代谢病及心血管类疾病已经日渐成为严重影响世界人民健康的疾病(郭姣,肖雪,荣向路,等.糖脂代谢病与精准医学[J].世界科学技术-中医药现代化,2017,19(1):50-54.)。

II型糖尿病的病理生理基础是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。有研究表明，胰岛素抵抗的发生与内毒素血症、慢性炎性反应、短链脂肪酸、胆汁酸代谢等有关，而且糖尿病患者的肠道菌群存在着明显的失衡现象(中国胰岛素分泌课题研究协作组,安雅莉,李光伟.中国新诊断2型糖尿病患者胰岛素分泌和胰岛素抵抗特点调查[J].中华内分泌代谢杂志,2008,24(3):256-260.)。而短链脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，是肠道菌群酵解肠道中未被宿主消化分解的碳水化合物的产物，是肠道上皮细胞重要的能量来源，能维持肠道黏膜的屏障作用；同时是一种重要的信号分子，能直接激活G蛋白偶联受体41(GPR41)和GPR43。短链脂肪酸(SCFA)与GPR43结合可以抑制炎性反应，诱导远端小肠和结肠上皮的L细胞分泌胰高血糖素样肽1(GLP-1)，参与血糖稳态调节，起到降低血糖的效应。有实验证明，高脂饮食诱导的胰岛素抵抗在缺乏GPR43的小鼠体内表现更加突出，SCFA与GPR41结合活化后可诱导L细胞表达胃肠肽类激素酪酪肽(PYY)，并抑制肠道蠕动，提高胰岛素敏感性。这些研究提示，肠道菌群可以通过其代谢产物短链脂肪酸影响宿主的代谢，膳食中补充适量的短链脂肪酸能够改善血糖水平和增强胰岛素敏感性(贺娟,罗晓红.肠道菌群与2型糖尿病的关系研究进展[J].现代医药卫生,2018(3):398-400.)。

短链脂肪酸(SCFA)具有其他重要的生理功能，可以降低肠道炎症反应，提高肠道上皮屏障功能，对结肠肿瘤、非酒精性脂肪性肝病、肥胖都有一定的治疗效果(王璐璇,刘玥宏,朱继开,钟煜,李利生,徐敬东.短链脂肪酸在疾病治疗中的研究进展[J].世界华人消化杂志,2017,25(13):1179-1186.)。

乙酸盐和丁酸盐是主要的SCFAs。乙酸盐可降低边缘区B(MZB)细胞的数量，促进了胰岛自身抗原反应性T细胞的增殖。丁酸盐可增加调节T(T reg)细胞的数量和功能，均可以减少小鼠的胰岛素炎和糖尿病(Li W,Wong F S.Dietary short-chain fatty acidsprotect against type 1diabetes[J].Nature Immunology,2017,18(5):484-486.)。

短链脂肪酸(SCFA)可以增强肠道屏障功能，预防细菌入侵引起的炎症性疾病，有助于抑制自身免疫病和1型糖尿病(T1D)。SCFAs还可以增强肠道屏障功能，预防细菌入侵引起的炎症性疾病，有助于抑制自身免疫病和1型糖尿病(T1D)(Kim C H.Microbiota orshort-chain fatty acids:which regulates diabetes？[J].CellularMolecularImmunology,2017,15(2).)。