[发明专利]一种阿莫西林连续结晶工艺

说明书

本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种有效提高阿莫西林生产效率的连续结晶工艺。本发明所述阿莫西林连续结晶工艺，首先，将阿莫西林缩合液酸化处理至pH＜1.5，随后通过分别在三个结晶罐内控制不同pH以控制晶体的晶型，及改变药品质量，有效提高了阿莫西林的结晶率，有效提高阿莫西林的产量和质量；且在整个结晶过程中，整个进料、结晶、出料过程完全不间断，整体工艺设备使用效率高，真正实现了阿莫西林的连续结晶。

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种有效提高阿莫西林生产效率的连续结晶工艺。

背景技术

阿莫西林是广谱青霉素类抗生素，目前应用已十分广泛，由于国内生产能力逐年递增，市场竞争力日益激烈，为提高产品竞争力及占领市场，产品的生产效率和质量显得尤为重要。目前，酶法生产阿莫西林工艺已在国内基本普及，但其产品质量稳定性以生成成本仍存在一定差距，有待于进一步提高阿莫西林制药工艺的生产效率和产品质量。

结晶是生产纯净固体最有效的方法之一，在结晶时，溶液中溶质因其溶解度与杂质的溶解度有所区别而得以分离，结晶工艺也直接影响产品的晶型和纯度。阿莫西林的传统结晶过程与普通的结晶过程类似，基本可分为晶核形成、晶型成长、养晶三个过程。已有研究显示，阿莫西林结晶的介稳区一般为pH1.5-8.5，在此区间外阿莫西林处于溶解态，酸性条件以正离子存在溶液中。传统结晶工艺中，通常是在阿莫西林缩合料液进入结晶罐后，通过添加酸/碱液来调节结晶液的pH至阿莫西林的等电点。在等电点条件下，阿莫西林所带电荷为零，此时开始形成晶体，通过在结晶过程中继续控制调节pH速度及降温(控制降温2.0-7.0℃)速度来控制晶型，整个晶核的形成、生长、以及养晶过程通常均在一个结晶罐中进行。该工艺的优点是控制简单、工艺路线短，所存在的问题即是结晶过程较长(约7h左右)，且大规模生产需投入大量结晶罐，导致设备使用效率低，生产投入大，生产成本较高。更重要的是，由于整个结晶过程均在一个结晶罐中发生，罐内局部的pH变化不仅会严重影响晶体的形成，而且会造成阿莫西林降解，进而产生杂质，影响晶体质量。

目前，国内已报道诸多关于阿莫西林结晶优化的研究。如王艳艳等在《阿莫西林结晶过程的研究》(河北化工，2007年第30卷第1期)中的研究，以及，刘慧勤在其硕士论文《阿莫西林结晶工艺优化》中，以结晶动力学计算和实验的方式详细阐述了阿莫西林的结晶过程、影响因素及优化方法。但是，包括上述文献在内的现有技术中对阿莫西林结晶工艺的研究仍然停留在一次性结晶工艺的优化，即只停留在工艺的最优搅拌速度、浓度、pH等工艺条件的控制，现有技术中仍未有关于阿莫西林连续结晶技术的报道。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿莫西林连续结晶技术，以解决现有技术中阿莫西林结晶工艺生产效率较低的问题。

为解决上述技术问题，本发明所述的一种阿莫西林连续结晶技术，包括如下步骤：

(1)将阿莫西林缩合液进行酸化处理，得到酸化液；

(2)将所得酸化液过滤并通入第一结晶罐中，加入碱液控制料液pH值1.6-2.0，此时开始出晶；

(3)随着持续出晶，料液溢流至第二结晶罐，继续加入碱液控制料液pH值2.0-4.0，此时开始养晶；

(4)随着持续养晶，料液溢流至第三结晶罐，继续加入碱液控制料液pH值4.5-6.0，此时开始析晶；

(5)控制体系降温至放料温度2.0-7.0℃，收集结晶液并分离母液，获得所需阿莫西林湿粉。

具体的，所述步骤(1)中，控制所述酸化液pH值0.8-1.5。

具体的，所述步骤(1)中，所述酸化处理步骤为将阿莫西林缩合液与盐酸以1.0-5.0m³/h的流速进行混合酸化。