[发明专利]恩格列净片及其制备工艺

说明书

本发明提供一种恩格列净片及其制备工艺，其包含恩格列净、载体材料及其他药学上接受的辅料，其特征在于，所述载体材料由泊洛沙姆和甘露醇共同组成。本发明公开的恩格列净片制备过程操作简单，具有溶出速度快、稳定性好等特点。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及恩格列净片及其制备工艺。

背景技术

目前，糖尿病已经成为全球五大致死疾病之一，在世界上糖尿病患者人数已经达到1.5亿。其中II型糖尿病成为日益流行的疾病，尤其在亚洲地区，患者人数和增数不断上升，其高频率的并发症(如糖尿病足，目盲，肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短，研究显示II型糖尿病患者中有70%左右的人死于其并发症（如冠心病、中风等）。

恩格列净是一种新型机理的抗糖尿病药物，它是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，临床上用于II型糖尿病的治疗。该产品由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发，剂型为片剂，商品名为Jardiance ®，于2014年6月获得批准在欧盟上市，2014年8月获得FDA批准在美国上市。

恩格列净极微溶于水，药物溶出度较低，而药物的溶出度直接影响药物的吸收，导致药物生物利用度低，影响药物疗效。为改善制剂溶出度，通常会对原料进行微粉以改变其粒径，增加制剂溶出度。

专利CN102387783A通过控制原料粒径分布和药物颗粒粒径改善恩格列净的溶出度，但该制备方法较为繁琐，且原料微粉过程中损耗大，微粉后容易团聚结块，无形中降低了生产效率。

专利CN104623684A通过固体分散技术将甘露醇与恩格列净制备成固体分散体，提高溶出度，然而该专利中使用大量甘露醇，甘露醇具有吸湿性，不利于制剂长期储存，影响制剂的稳定性。

专利CN105456211A通过将恩格列净和琥珀酸、鳄梨油研磨混合，再与羟丙基-ß-环糊精、甲基丙烯酸制备包合物，再将包合物与其他药学上的辅料制备成片，然而羟丙基-ß-环糊精在体内会转化为葡萄糖，且有相关资料显示其有一定肾毒性,并不适合糖尿病患者长期服用，另外处方中的辅料琥珀酸属于危险辅料，遇明火、高热可燃，且其粉体与空气可形成爆炸性混合物，大量使用时，会有爆炸风险。

发明内容

针对现有技术的缺点，本发明旨在提供一种制备方法简单，溶出度高，稳定性好的恩格列净制剂。

本发明的上述有益效果是通过如下技术手段实现：

一种恩格列净片，包含恩格列净与载体材料形成的固体组合物及其他药学上接受的辅料，所述载体材料由泊洛沙姆和甘露醇共同组成，所述恩格列净与载体的重量比为1：1～15。

发明人通过大量实验对比，选用泊洛沙姆和甘露醇组合作为药物载体，通过加热熔融，使恩格列净分散在载体材料中，提升恩格列净的分散状态，从而促进药物溶出。

泊洛沙姆作为一种水溶性载体材料，具有较好的分散能力，其本身还是一种表面活性剂，在药物组合物中可以增加药物的润湿性，防止药物颗粒再聚集和结块，且其熔点较低、物理性质稳定、安全性高。发明人惊奇的发现，将泊洛沙姆与甘露醇一起加热熔融，泊洛沙姆会与甘露醇形成孔隙固溶体，提高恩格列净内在溶解度，改变溶出速率，从而改善生物利用度；而甘露醇特点是水溶性强，可与多种药物以氢键结合，虽然属于糖类，但其口服后不吸收，在体内并不蓄积，糖尿病人亦可以食用，常用作糖尿病患者食品中的代糖，因其自身流动性好，与泊洛沙姆合用可以增加固体组合物的流动性。

对于该恩格列净片，其负载药量与载体载量的比例与药物稳定性及溶出度相关。

发明人在实验过程中通过筛选恩格列净与载体材料的比例发现，所述恩格列净与载体的重量比为1：3～10，优选1：5～9时，片剂的溶出度和稳定性较好；

进一步地，所述恩格列净固体组合物含量为10-60%；