[发明专利]醛改性的透明质酸，其制备方法以及其应用

说明书

本发明涉及一种改性的透明质酸衍生物，其中至少一个N‑乙酰基‑D‑葡糖胺单元的‑CH₂‑OH基团被改性成具有结构‑CH₂‑O‑CH₂‑CHO的醛基，其制备方法和应用。

技术领域

本发明涉及一种改性的透明质酸衍生物，其制备方法以及其用途。新型改性的透明质酸衍生物的特征在于至少一个N-乙酰基-D-葡糖胺单元的-CH₂-OH基团被改性成具有结构-CH₂-O-CH₂-CHO的醛基。

背景技术

如今，可注射填充物用于许多治疗和美学应用中以增加软组织的体积。在美学医疗中，真皮填充物越来越多地用于面部和身体的选定区域的年轻化。它们允许增强面部特征(例如，脸颊和嘴唇)、减少皱纹(例如，鼻唇沟)和皱褶，并且可恢复一些随着年龄增长发生的皮肤和下层组织的体积和弹性的丢失。这使皮肤看起来更光滑更饱满，并且因此提供更年轻的外貌。

已知用于软组织填充物的各种各样的材料。这些材料中的大多数具有短暂的效果(约三至十八个月)，因为它们(例如，胶原蛋白、透明质酸(HA)、聚L-乳酸(PLLA))在体内被吸收。还有一些永久性(即不可吸收的)填充物，如基于聚甲基丙烯酸甲酯珠粒(PMMA微球)的FDA批准的填充物材料。这些已知的软组织填充物中的几种含有利多卡因(lidocaine)(一种局部麻醉剂)，其被添加以减少与注射有关的疼痛或不适。

如今，全世界软组织填充物中最常用的材料为透明质酸(HA)。这是由于其出色的形成体积的能力和有利的安全形象。HA为存在于例如真皮的细胞外基质中的天然存在的葡糖胺聚糖，并且由β-D-(1→3)葡糖醛酸(GlcUA)和β-D-(1→4)-N-乙酰基葡糖胺(GIcNAc)的交替残基构成。HA在凝胶形态下能够与水组合并且溶胀，从而产生平滑/填充效果。在大多数情况下，用于真皮填充物的HA被交联的，使其在体内的寿命更长(长达十八个月)。

用于将多糖(例如，HA)分子的聚合物链共价键合在一起以形成具有分子间和分子内交联的填充物材料基质的各种交联方法为本领域已知的。广泛使用的方法为用化学试剂进行化学交联。这些试剂通常与多糖的羟基和/或羧基官能团反应。常用的交联剂包括但不限于二乙烯砜(DVS)、二官能或多官能环氧化物(例如，1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE))、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(EGDGE)和1,2,7,8-二环氧辛烷(DEO))、基于PEG的交联剂(例如季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE))、双碳二亚胺(BCDI)(例如亚苯基双-(乙基)-碳二亚胺和1,6-六亚甲基双-(乙基碳二亚胺)、二胺或多胺交联剂(例如六亚甲基二胺(HMDA)和3-[3-(3-氨基丙氧基)-2,2-双(3-氨基-丙氧基甲基)-丙氧基]-丙胺(4AA))、双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS)、1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷、环氧氯丙烷、醛(例如甲醛和戊二醛)和酰肼(二价、三价和多价酰肼化合物，例如己二酸二酰肼(ADH))。