[发明专利][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-酮衍生物

说明书

本发明提供用作PDE1抑制剂的式I的化合物或其可药用盐：其中R¹是甲基、乙基或环丙基；R²是氢、甲基或乙基；R³是甲基或AA；且R⁴是C2‑C4烷基、BB。

本发明涉及某些人PDE1抑制剂，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及使用所述化合物治疗生理性病症的方法并涉及可用于合成所述化合物的中间体和方法。

磷酸二酯酶（PDE）是通过控制cAMP和cGMP的水解速率而调节这些环核苷酸的细胞水平的酶。PDE1是钙和钙调蛋白依赖性PDE，是至少11种已知PDE家族之一。PDE1在许多组织中表达，包括大脑、心脏、肺、肾和平滑肌。PDE1由三种已知同种型PDE1A、PDE1B和PDE1C组成。

患有糖尿病的患者经常发生一定形式的慢性肾脏疾病，被称为糖尿病肾脏疾病（或糖尿病肾病）。已经估计，糖尿病肾脏疾病可能影响多达40%的糖尿病患者。糖尿病肾脏疾病的治疗选择有限并包括使用降低血压的药物、管理血糖水平、膳食和体重以及定期进行体育活动。因此，患有慢性肾脏疾病，特别是糖尿病肾脏疾病的患者需要另外的治疗选择。

美国专利申请公开No. 2017/0233396 A1公开了某种[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4-酮及其在治疗某些疾病，如慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病中的用途。WO 2016/055618 A1公开了某些三唑并吡嗪酮作为PDE1抑制剂和它们用于治疗神经退行性病症和精神病症的用途。

本发明提供作为人PDE1的抑制剂的某些新型化合物。本发明提供相对于其它人PDE（如PDE3A、PDE4D和PDE6AB）作为人PDE1A、PDE1B和PDE1C的选择性抑制剂的某些新型化合物。

相应地，本发明提供式I的化合物或其可药用盐：

式I

其中R¹是甲基、乙基或环丙基；

R²是氢、甲基或乙基；

R³是甲基或

；且

R⁴是C2-C4烷基，

或。

本发明还提供一种治疗患者的慢性肾脏疾病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物。本发明还提供一种治疗患者的糖尿病肾脏疾病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物。本发明还提供一种治疗患者的高血压的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物。本发明还提供一种治疗患者的心力衰竭的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物。

此外，本发明提供用于治疗的式I的化合物。本发明还提供用于治疗慢性肾脏疾病的式I的化合物。此外，本发明提供用于治疗糖尿病肾脏疾病的式I的化合物。此外，本发明提供用于治疗高血压的式I的化合物。本发明还提供用于治疗心力衰竭的式I的化合物。本发明还提供式I的化合物用于制备用于治疗慢性肾脏疾病的药物的用途。本发明还提供式I的化合物用于制备用于治疗糖尿病肾脏疾病的药物的用途。本发明还提供式I的化合物用于制备用于治疗高血压的药物的用途。本发明还提供式I的化合物用于制备用于治疗心力衰竭的药物的用途。

本发明进一步提供包含式I的化合物以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明进一步提供一种制备药物组合物的方法，其包括混合式I的化合物与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包含用于合成式I的化合物的新型中间体和方法。

本文所用的术语“治疗”包括抑制、遏制、减慢、停止或逆转已有症状或病症的进展或严重程度。

本文所用的术语“患者”是指哺乳动物，如犬或人类，人类是优选的。