[发明专利]一种基于KLF4的红景天苷在抗血管内皮细胞衰老中的应用

说明书

本发明涉及一种基于KLF4的红景天苷在抗血管内皮细胞衰老中的应用，具体涉及红景天苷在Hcy引起的内皮细胞损伤、在Hcy诱导的活性氧水平升高的抑制、在抗血管内皮细胞衰老制剂等方面的应用，本发明结果表明，红景天苷在Hcy诱导的内皮细胞衰老中发挥着重要作用，其机制主要是基于转录因子KLF4的调控。

技术领域

本发明涉及医药发明领域，具体涉及一种基于KLF4的红景天苷在抗血管内皮细胞衰老中的应用。

背景技术

2013年6月《cell》杂志指出：人类整体水平的衰老已成为心血管疾病、糖尿病、肿瘤、神经退行性疾病最主要的危险因素^[1]，表明内皮细胞衰老与心血管疾病密切相关。随着老龄化人口的迅速增加，衰老相关性疾病严重威胁人们的生命健康^[2],其中动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是引起心血管事件的病理基础，其发病机制尚不明确。目前更倾向于认为AS是一种慢性血管炎症性疾病^[3]。已有研究证明，随着内皮细胞的损伤，内皮细胞更新加快，引起端粒长度缩短，造成血管新生及内皮再生能力的减弱^[4]，加剧内皮衰老，在此基础上形成As^[5]。

细胞衰老(cell senescence)是指细胞脱离细胞周期并丧失增殖能力后进入一种相对稳定的状态，其与内皮功能紊乱、内皮损伤修复缺陷密切相关，主要表现为胞体增大、扁平，胞质颗粒增多，β-半乳糖苷酶活性明显增强，细胞端粒缩短以及衰老基因的表达增加等^[6-7]。虽然各种危险因素导致的内皮功能紊乱作用机制不尽相同，但其最终都可致内皮细胞衰老这一共同病理归宿^[8]。可见，内皮细胞衰老是As的关键事件及病理演变的重要原因，内皮衰老区别于以往的As学说，有可能成为临床防治As的理论与新策略。

研究发现，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)，又称高半胱氨酸，其与心血管事件联系越来越紧密，是AS新的、独立的危险因素^[9-12]。Hcy作为一种炎症刺激物，通过影响内皮细胞和平滑肌细胞功能、参与氧化应激和炎症反应以及改变基因表达活性等多种机制，导致AS的发生发展^[13]。高Hcy所致的氧化应激与动脉粥样硬化和糖尿病等衰老相关疾病，可抑制内皮细胞再生和加速内皮细胞衰老^[14-15]，严重的HHcy患者有加速衰老的特征，在生命早期会出现一系列衰老症状。

Krüpple样因子(Krüpple like factors，KLFs)是近年来发现的一种锌指转录因子，其广泛参与调控细胞生长、凋亡、细胞周期以及胚胎形成等重要的生命过程。KLF4(Krüpple-like factor 4，KLF4)又称为胃肠富集KLF(gut-enriched Krüppel-like factor，GKLF)，是目前研究较多的KLFs家族成员之一。KLF4包括两个不同位点的转录激活结构域和转录抑制结构域，可作为细胞增殖、分化和凋亡相关基因的转录激活因子和抑制因子^[16]。近来发现，KLF4是参与调控心血管系统的重要转录因子^[17]，能通过不同途径抑制或激活炎性因子，调控血管内皮细胞活化、巨噬细胞极化、平滑肌细胞(SMC)增殖和迁移，发挥心血管保护作用^[18]。前期研究发现KLF4可通过调节细胞周期，调控相关基因P53和P21的表达从而抑制平滑肌细胞增殖^[19]，KLF4过表达可引起抗衰老基因表达下调和细胞衰老基因上调，这说明KLF4诱导了细胞衰老，提示转录因子KLF4对于认识内皮衰老的发生机制具有重要意义。