[发明专利]一种博舒替尼中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种博舒替尼中间体的合成方法。所述方法包括步骤：A：将化合物1，化合物2在溶剂A存在下控温回流反应，反应完毕后，将反应液减压浓缩至干，所得固体经溶液B重结晶制得中间体1'。B：将中间体1'加入溶剂C中，控温环化反应，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入溶剂D析晶完全，得目标产品式Ⅰ化合物。与现有技术相比，提供了7‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丙氧基‑6‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉甲腈是合成博舒替尼的关键中间体。利用该中间体后续只需要两步简单反应即可得到博舒替尼，避免了长时间回流，使得反应时间有效缩短，并且所得产品纯度也较高。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种博舒替尼中间体的制备方法。

背景技术

博舒替尼(Bosutinib)，化学名为4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，由美国惠氏制药(WyethPharmaceuticals)公司研发，是一种强效的蛋白激酶Scr/Ab1双重抑制剂，本品在细胞内与底物竞争，抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡。2010年9月经欧盟批准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)。2012年9月4 日，该药经美国FDA批准上市，商品名为Bosulif。本品为口服片剂，主要用于对包括伊马替尼(Imatinib)在内的其他治疗不耐受或有抵抗性的慢性期、加速期或急变期Ph染色体阳性 CML患者。其CAS号为380843-75-4，化学结构如下所示：

有关博舒替尼制备方法的研究已经有较多文献报道，除侧链官能团的转化方法及转化顺序不断改进外，还有对于母核喹啉-3-甲腈成环方式的研究。主要有以下几条合成途径：

路线一：专利CN100354263C，WO2003093241，US20030212276A1，CN1750824A和文献J.Med.Chem.,2004,47,1599-1601报道了一种以3-氟-4-甲氧基苯胺为原料，先与(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯经过Doebner-Miller反应构建喹啉环中间体，然后与三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜等氯代剂氯化反应生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后与经两步Ullmann反应制得博舒替尼。该路线是目前制备博舒替尼的主流方法，虽然环化反应需要高温和长时间回流，但是该工艺具有反应经典和工艺稳定的特点。此外，由于采用3-氟-4-甲氧基苯胺为起始原料，使得最后通过Ullmann反应引入2,4-二氯-5-甲氧基苯胺和1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪部分时都需要较强烈的反应条件，其产率较低，限制了该工艺的产业化前景，该路线的总收率为19.6％。

路线二：专利CN100354263C，WO2003093241，US20030212276A1和文献Bioorg.Med.Chem.,16(2008)405-412则以2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先与DMF-DMA反应后再与乙腈在丁基锂作用下构建喹啉环中间体，然后按照上述方法制备博舒替尼。但是该路线在构建喹啉环时使用了丁基锂，需在-78℃反应，条件较为苛刻；并且同样采用Ullmann反应制备目标产品，不适合工业化放大操作，该路线的总收率为20.2％。

路线三：文献Bioorg.Med.Chem.Lett.,10(2000)2477-2480和J.Med.Chem.,2001,44, 3965-3977报道了一种以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与2-溴丙烷反应引入异丙基保护，经硝酸硝化，铁粉-氯化铵还原后和DMF-DMA反应，再与乙腈在丁基锂作用下环合构建喹啉环中间体，依次经三氯氧膦氯代反应，三氯化铝脱异丙基保护反应后，最后经三步取代反应得到博舒替尼。该路线采用线性合成策略，不但反应步骤大大延长，而且需使用丁基锂在-78℃反应，条件较为苛刻。