[发明专利]含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途

说明书

本发明涉及一类新型含丙烯酰基的化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一类式(1)所示的含丙烯酰基的化合物及其制备方法，以及式(1)化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗、调节和/或预防与CRM1相关的生理学病况相关的疾病药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类含丙烯 酰胺的CRM1蛋白调节剂，及其制备方法和该类化合物的应用。

背景技术

细胞的正常功能依赖于细胞内特定功能蛋白的正确定位，蛋白的核内外转运 在维持细胞稳定平衡中发挥了重要的作用。生物体的一些特异性蛋白通过特定的 转运蛋白运入或输出细胞核，这些转运蛋白分为输入蛋白和输出蛋白。蛋白的核 输出依赖于核输出蛋白(Exportin 1)又叫染色体区域稳定蛋白1(Chromosome region maintenance 1,CRM1,又叫XPO1)，其介导200多种蛋白核输出，大多 数为肿瘤抑制蛋白、细胞周期调节蛋白及凋亡相关蛋白，例如P53、P21、Rb1、 APC、BCR-ABL、FOXO、cyclinb1、survinvin等，在生理条件下，在没有DNA损 伤或其他致癌应激时，这些蛋白的核输出避免了自身的过度激活。然而在肿瘤细 胞中，过度核输出这一行为则促进了肿瘤的发生[Current Medicinal Chemistry,2008,15(26):2648-2655]。

有大量的研究表明，CRM1蛋白在多种肿瘤类型如乳腺癌[Cancer,2008, 112(8):1733-1743]、宫颈癌[Internation Journl of Cancer,2009,124(8): 1829-1840]、胃癌[Medical Oncology,2013,30(4):726]、骨肉瘤[Oncology Reports,2009,21(1):229-235]、神经胶质瘤[Neurosurgery,2009,65(1): 153-160]、肺癌[British Journal ofCancer(2014)111,281–291]、胰腺癌 [Gastroenterology,2013,144(2):447-456]、肝癌[Cancer Chemother Pharmacol,2014,74(3):487-495]、肾癌[Journal of Urology,2013,189(6): 2317-2326]、食管癌[Oncology Report,2014,32(2):730-738]、淋巴瘤[Blood,2012,120(23):4621-4634]、多发性骨髓瘤[Leukemia,2014,28(1):155-165]、 白血病[Blood,2013,121(20):4166-4174]中均呈高表达，并且这种高表达与 这些肿瘤的不良预后结果相关。CRM1的过表达使得肿瘤抑制蛋白被运送到细胞 质并被降解，失去了肿瘤抑制功能，被认为是肿瘤细胞逃避凋亡的一直机制 [Biochemical Pharmacology,2012,83(8):1021-1032；Seminars in Cancer Biology,2014,27:74-86]。此外，研究发现核转运相关基因与KRAS突变引起 的肿瘤有关，KRAS突变细胞株对CRM1抑制剂(KPT-185和KPT-330)敏感,但是无KRAS突变的肺癌对CRM1抑制剂不敏感。对CRM1抑制剂敏感肿瘤的基因分析显 示，KRAS突变的肺癌中CRM1核输出蛋白受体与NF-κB表达有关 [Nature,2016,538:114-117]。