[发明专利]一种盐酸溴己新的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸溴己新的合成方法，该方法包括如下步骤：A、2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲醇；B、步骤A得到的2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲醇与氯化亚砜反应生成2，4‑溴‑6‑氯甲基苯胺；以及C、步骤B得到的2，4‑溴‑6‑氯甲基苯胺与N‑甲基环己胺进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。本发明中氯化亚砜仅作为反应物；另外，本发明步骤简单，不需要将A和B步骤所得中间体纯化直接用于下一步反应，因此显著缩短整个生产路线所需工时，最终收率提高5％以上，特别适用于大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸溴己新的合成方法。

背景技术

盐酸溴己新：N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，CAS号为611-75-6，分子式为C₁₄H₂₁Br₂ClN₂，结构式如下：

盐酸溴己新，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花的有效成分，具有较强的黏痰溶解作用。主要作用于气管、支气管黏膜的黏液产生细胞，抑制痰液中酸性黏多糖蛋白的合成，并可使痰中的黏蛋白纤维断裂，因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常，黏痰减少，痰液稀释易于咳出。用于慢性支气管、哮喘、支气管扩张、矽肺等有黏痰不宜咳出的患者。盐酸溴己新口服安全性好，疗效确切，应用广泛。1963年由科克(Keck)首先合成，由BoehringerInger公司开发，1965年上市，在德国，意大利，英国，法国等国家应用，于1973年在我国生产，并收载于中国药典,目前我国申报家数较多。

现有技术中，盐酸溴己新原料药的生产工艺路线主要有：

(1)余中华申请的中国发明专利CN201410241808.9公开了一种盐酸溴己新的制备方法，该方法在引入N-甲基环己胺时，不需要对得到的中间体进行纯化，减少了反应步骤。但是该方法在由2-氨基-3，5-二溴苯甲醇为原料生成2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的步骤中采用使用三光气不稳定，对水、温度极其敏感，分解所得光气为剧毒物，因此该方法首先对三光气的用量要求严格控制，除去多余的三光气的方法、以及对反应设备要求苛刻。

(2)石家庄东方药业有限公司申请的中国发明专利CN201210044011.0公开了一种制备盐酸溴己新的方法。该方法用2-氨基-3，5-二溴苯甲醛经硼氢化钠还原，淬灭过滤，水洗三次，80℃烘干得2-氨基-3，5-二溴苯甲醇。然后将2-氨基-3，5-二溴苯甲醇加入到12摩尔当量的氯化亚砜中反应，反应完全后用石油醚析晶得2,4-二溴-6-氯甲基苯胺。将2,4-二溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺反应生成溴己新游离态，再经过酸化成盐得到盐酸溴己新粗品。最后用甲醇纯化得盐酸溴己新精制品。该制备方法用到大量的氯化亚砜，氯化亚砜既做反应物又做反应溶剂，对环境污染较大，且2,4-二溴-6-氯甲基苯胺极不稳定，易分解；并且该反应还需要石油醚析晶步骤，不仅增加了操作步骤，石油醚也是工业生产中较忌讳的易燃易爆溶剂，在实际的大规模生产中，物料损失也是相当可观的，因此该操作不适合大规模生产。

发明内容

名词解释

摩尔当量：是指与2-氨基-3，5-二溴苯甲醛的摩尔比。

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种一锅法制备盐酸溴己新的方法。本发明的制备方法所用氯化亚砜打破本领域技术人员的惯用做法，仅需要1.8-2.2摩尔当量的氯化亚砜作为反应物；另外，本发明步骤简单，不需要将中间体2-氨基-3，5-二溴苯甲醇和2,4-二溴-6-氯甲基苯胺析晶、纯化，直接用于下一步反应，因此显著缩短整个生产路线所需工时，产品纯度高，以最初物料2-氨基-3,5-二溴苯甲醛为基准，最终收率高达62％以上，对环境污染极低，特别适用于大生产。

本发明是通过以下技术方案实现的：