[发明专利]一种保存和给药自人类血浆提取的前-β高密度脂蛋白的方法

说明书

本发明提供了用于获取、保存和给药脱脂血浆的系统和方法。获得了提取的脱脂血浆，其包含前‑βHDL，并进行抽检以建立前‑βHDL的基线量或基线浓度。将批次进行保存、储存，然后再次制备以在将来使用。可以将批次的一部分再次测试以确定脱脂血浆中的前‑βHDL是否降解或不再有效。

交叉引用

本申请要求2017年12月28日提交的第62/611,098号，标题是“一种治疗胆固醇相关疾病的方法”的美国临时专利申请的优先权，所述专利申请以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明总体涉及从HDL颗粒中除去脂质同时保留基本完整的LDL颗粒的系统、设备和方法，其通过使用一种或多种溶剂对血浆进行体外处理，其用于治疗慢性心血管疾病和急性肾脏疾病。具体来讲，本发明涉及用于保存和给药来自非自体、脱脂血浆的前-βHDL的系统和方法。

发明背景

家族性高胆固醇血症(FH)是遗传性的常染色体显性遗传疾病，其特征是包括LDL受体(LDLR)、载脂蛋白B-100(ApoB)或9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)的“FH基因”突变引起的低密度脂蛋白(LDL)、肌腱黄瘤和早发性冠心病明显升高。FH产生一种临床可识别的模式，该模式包括由于血浆中LDL的积聚导致的严重的高胆固醇血症，肌腱和皮肤中的胆固醇沉积，以及通常独特表现冠状动脉疾病(CAD)为主的动脉粥样硬化的高风险。在FH患者中，这种基因突变使肝脏无法有效代谢(或除去)多余的血浆LDL，导致LDL水平升高。

如果个体从父母一方那里遗传了一个有缺陷的FH基因，则FH的形式称为杂合子FH。杂合子FH是一种常见的遗传性疾病，以常染色体显性遗传模式遗传，在大多数国家中约有1：500的人发病。如果个体从父母双方那里遗传了有缺陷的FH基因，则FH的形式称为纯合子FH。纯合子FH非常罕见，全球约16万人至100万人中有1个人发病，其LDL水平700mg/dl，比CVD患者理想的70mg/dl水平高10倍。由于所述高LDL水平，纯合子FH患者患有侵袭性动脉粥样硬化(狭窄和阻塞血管)和早期心脏病发作。这个过程始于出生之前，并迅速发展。它会影响冠状动脉、颈动脉、主动脉和主动脉瓣。

杂合子FH(HeFH)通常使用他汀类药物、胆汁酸螯合剂或其他降低胆固醇水平的降脂剂和/或通过提供遗传咨询进行治疗。纯合子FH(HoFH)通常对药物疗法反应不佳，同时可能需要其他治疗方法，包括进行LDL血液分离术(以类似于透析的方法除去LDL)，回肠旁路手术以显着降低其LDL水平，以及偶尔的肝移植手术。最近批准了一些被HoFH受试者使用的药物，然而这些药物仅降低LDL，并适度地有助于减缓而不是阻止动脉粥样硬化的进一步发展。此外，这些药物已知具有明显的副作用。

胆固醇是由肝脏合成或从饮食中获得的。LDL负责将胆固醇从肝脏转移到人体不同部位的组织中。但是，如果LDL聚集在动脉壁上，它会经受来自人体化学过程中释放的氧自由基引起的氧化作用，并与血管发生有害的相互作用。调整的LDL导致免疫系统中的白细胞聚集在动脉壁上，形成称作斑块的脂肪物质，并损害衬于血管的细胞层。调整的氧化LDL还降低了一氧化氮的含量，而一氧化氮会引起血管松弛，由此使血液自由流动。随着该过程的继续，动脉壁会缓慢收缩，导致动脉硬化，从而减少血液流动。斑块的逐渐堆积会导致冠状血管阻塞，并最终导致心脏病发作。斑块堆积也可能发生在诸如腿的外周血管中，这种情况被称为外周动脉疾病。

向大脑供血的血管中也会出现阻塞，这可能导致缺血性中风。这种阻塞的基本条件是在血管壁衬里内形成脂肪沉积。已知在美国，至少有2.7％的18岁以上的男性和女性有中风病史。随着年龄的增长，中风的患病率也更高。随着人口老龄化的加剧，中风幸存者的患病率预计会增加，尤其是在老年妇女中。所有中风中的相当一部分(至少87％)本质上是缺血性的。