[发明专利]用于治疗进行性纤维化间质性肺病(PF-ILD)的活性剂的新组合

说明书

本申请涉及一种用于PF‑ILD治疗的新颖组合治疗/组合药剂，该新颖组合治疗/组合药剂包含：作为第一组合搭配物的治疗有效量的尼达尼布或其药学上可接受的盐；及作为第二组合搭配物的治疗有效量的式I的PDE4B抑制剂，其中环A为6元芳环，其可任选包含一个或两个氮原子，且其中R为Cl，且其中R可位于环A的对位、间位或邻位，其中S*为表示手性中心的硫原子；或其药学上可接受的盐。由此，该第二组合搭配物优选地为治疗有效量的该式III的PDE4B抑制剂。

1.发明背景

间质性肺病(ILD)包括200多种肺病及呼吸道疾病的大量多样化群体，其特征在于间质的炎症及纤维化，肺气囊之间的组织及间隙(参见例如du Bois,Nat.Rev.DrugDiscov.2010,9,129-140)。ILD涉及肺泡上皮、肺毛细血管内皮、基底膜、血管周围及外淋巴组织。当肺损伤引发异常的愈合反应时可能发生ILD。通常，身体会产生适量的组织以修复损伤。但在ILD中，修复过程出错，且气囊周围的组织(肺泡)出现瘢痕且变厚。这使得氧气更难以进入血流。

延长的ILD可能导致肺纤维化，但情况并非总是如此。

因此，ILD亦包括所谓的进行性纤维化间质性肺病(PF-ILD)。

在进行性纤维化间质性肺病(PF-ILD)中，纤维化ILD中对肺损伤的反应包括纤维化的发展，其变得进行性，自我维持并且独立于原始临床关联或触发。据推测，在此阶段，需要靶向抗纤维化疗法来减缓疾病的进展。

基于其生物学及临床行为(亦即自我维持性纤维化及肺功能以及早期死亡率的进行性下降)的相似性，将患有PF-ILD的患者分组在一起是合理的，无论原始ILD诊断如何。

患有不同纤维化ILD(例如特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)或慢性过敏性肺炎(CHP))的患者数量类似于或低于患有IPF的患者数量；每组中患有进行性表型的患者数量虽然仍然显著，但更低。因此，将患有PF-ILD的患者分组在一起被认为是为所有患有进行性纤维化间质性肺病的患者提供有效治疗的唯一可行方式。

尽管如医生评估在临床实践中使用未经批准的药物治疗以治疗ILD，但若医生为该患者诊断出患有间质性肺病(ILD)并且在首次就诊于医生后24个月内满足以下渐进性纤维性间质性肺病标准中的至少一项，则患者患有PF-ILD，(临床实践中用于治疗ILD的未经批准的药物包括但不限于皮质类固醇、硫唑嘌呤、霉酚酸酯(MMF)、n-乙酰半胱氨酸(NAC)、利妥昔单抗、环磷酰胺、环孢灵、他克莫司)：

·基于相对下降≥10％预测的强迫肺活量(FVC)％的临床显著下降

·基于相对下降≥5至10％预测的FVC％的微小下降，以及呼吸系统症状恶化

·基于相对下降≥5至10％预测的FVC％的微小下降以及胸部成像上纤维化改变程度的增加

·呼吸系统症状的恶化以及胸部成像上纤维化改变程度的增加。由此，必须排除可归因于例如感染、心脏衰竭的合并症的改变。

·高分辨率计算机断层摄影(HRCT)上的纤维化肺部疾病，定义为伴有或不伴有蜂窝状的牵拉性支气管扩张的网状异常，疾病程度10％，在首次就诊于医生后12个月内表达出来。

·对于患有潜在结缔组织疾病(CTD)的患者：在首次就诊于医生前6周内由未开始新疗法或停止CTD治疗所定义的稳定CTD。

·在首次就诊于医生时针对血红素(Hb)校正的一氧化碳扩散能力(DLCO)≥30％且80％，在第二次就诊于医生时预测正常。

·在第二次就诊于医生时预测FVC≥45％。