[发明专利]第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂

说明书

本发明提供一种化合物，其对C797S突变型耐药性EGFR(特别是C797S突变型三次耐药性EGFR)具有特异性的酪氨酸激酶抑制活性，且作为C797S突变型耐药性EGFR(特别是C797S突变型三次耐药性EGFR)特异性酪氨酸激酶抑制剂、具有耐药性突变EGFR的非小细胞肺癌等的预防或/或治疗剂等是有用的。所述化合物是式(I)所示的化合物或其盐，式中，X表示O或NH，R¹及R²各自独立地表示氢原子或任选被取代的烃基，R³及R⁴各自独立地表示氢原子、卤原子或任选被取代的烃基，R⁵及R⁶各自独立地表示任选被取代的烃基，其中，式(I)所示的化合物不包括以下的化合物。

技术领域

本发明涉及具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性的化合物及含有该化合物的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

背景技术

肺癌的80％为非小细胞肺癌，该非小细胞肺癌的20～30％中确认到了表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor:EGFR)的基因突变。主要的突变是EGFR激酶结构域的L858R突变或exon19缺失。由于该突变，从EGFR至核的细胞增殖信号传递不断地活性化，细胞发生癌变。对于具有这样的活性化突变EGFR(L858R或exon19缺失)的非小细胞肺癌，Gefitinib(1)、Erlotinib(2)这样的酪氨酸激酶抑制剂(第一代EGFR-TKI)显示出显著的抗肿瘤效果。另一方面，持续使用这些药剂时，大多数情况下1年左右EGFR发生二次耐药性突变(T790M)，癌会复发(非专利文献1)。为了应对该耐药性突变，开发了将迈克尔受体导入Gefitinib(1)的骨架而成的不可逆抑制剂Afatinib(3)(第二代EGFR-TKI)(非专利文献2)。然而，该药剂不仅强烈抑制T790M二次耐药性突变EGFR，也会强烈抑制正常细胞中存在的野生型EGFR(WT)，因此不能充分提高药剂的血药浓度，对于具有耐药性突变EGFR的非小细胞肺癌没有显示出足够的治疗效果(非专利文献3)。

化学式1

另一方面，作为对T790M二次耐药性突变EGFR具有选择性抑制活性的第三代EGFR-TKI，最近开发了具有嘧啶骨架的不可逆抑制剂WZ4002(4)(非专利文献4)、Rociletinib(CO-1686)(5)(非专利文献5)、Osimertinib(AZD9291)(6)(非专利文献6)。其中，对于AstraZeneca公司开发的6，作为突破性治疗药由美国FDA认定为快速审查的对象，于2015年11月批准为EGFR-T790M阳性突变非小细胞肺癌治疗药(非专利文献7)。日本国内也于2016年5月起可以进行6的临床使用。

化学式2

然而，在6的临床实验阶段，报告了对第三代EGFR-TKI也显示耐药性的新的C797S突变型三次耐药性EGFR(非专利文献8)。以T790M二次耐药性突变EGFR作为靶标的第三代EGFR-TKI均为不可逆抑制剂，通过EGFR激酶结构域中存在的Cys797的侧链硫醇基与抑制剂的丙烯酰胺部位形成共价键，显示出强烈的抗肿瘤活性。因此，从Cys797向具有反应性低的侧链羟基的Ser797的突变对于不可逆抑制剂来说是致命的。实际上，对于具有C797S突变型三次耐药性EGFR的非小细胞肺癌，不仅是不可逆抑制剂，现有的EGFR-TKI全部无效(非专利文献9)。可知，今后随着第三代EGFR-TKI的临床使用，具有C797S突变型三次耐药性EGFR的非小细胞肺癌会明显地表现出来，可以认为开发对该突变体有效的第四代EGFR-TKI是紧要的课题(非专利文献10)。

现有技术文献

非专利文献