[发明专利]FGFR4抑制剂的盐、晶体、制备方法及其用途

说明书

涉及FGFR4抑制剂的盐、晶体、制备方法及其用途。特别涉及式(I)化合物的可药用盐的晶型及其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型的药物组合物和其在治疗癌症中的用途。

技术领域

本发明属于晶型技术领域，具体涉及式(I)化合物可药用盐、可药用盐的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用。FGFR在多种人类肿瘤中表现异常，包括基因扩增、突变和过表达，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。

FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起FGFR4自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其他肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。

肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为28.7/10万，2012年有394770例新发病例，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素、多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。Sorafenib是目前市场上批准的唯一一个肝癌治疗药物，临床也只能延长3个月左右的总体生存期，治疗效果并不理想，因此迫切需要开发靶向新分子的肝癌系统治疗药物。FGFR4作为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。

目前已有一些FGFR抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对FGFR1、2和3的抑制剂，对FGFR4的活性抑制较弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。FGFR4高选择性抑制剂能有效治疗FGFR4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免FGFR1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，针对FGFR4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。

发明内容

本发明一方面提供了式(I)化合物的可药用盐。

本发明第二方面提供了式(I)化合物盐酸盐的晶型。

本发明第三方面提供了式(I)化合物硫酸盐的晶型。

本发明第四方面提供了式(I)化合物甲磺酸盐的晶型。

本发明第五方面提供了式(I)化合物苯磺酸盐的晶型。

本发明第六方面提供了式(I)化合物乙磺酸盐的晶型。

本发明第七方面提供了式(I)化合物草酸盐的晶型。

本发明第八方面提供了式(I)化合物马来酸盐的晶型。

本发明第九方面提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型。

本发明第十方面提供了式(I)化合物可药用盐晶型的药物组合物。

本发明第十一方面提供了式(I)化合物可药用盐晶型的制备方法。

本发明第十二方面提供了式(I)化合物可药用盐晶型的用途。