[发明专利]7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一类7‑取代氨基‑4‑甲基香豆素衍生物、其制备方法以及作为治疗剂在医疗方面的用途，特别是作为ALDH1A1抑制剂在降血糖等方面的医药用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新型7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物及它们的制备方法和作为ALDH1A1抑制剂在降血糖等方面的医药用途。

背景技术

人体会从外部环境和体内生物分子代谢中接触多种醛类化合物。醛类化合物在人体中以足够多的量存在时会导致细胞毒性和癌变。作为众多酶系统中的一种，醛脱氢酶(ALDHs)在体内用来缓解醛压。人类基因组编码了19种醛脱氢酶(ALDHs)，这些酶可以把醛代谢为相应的羧酸及其衍生物。

ALDHs在体内生物活性和代谢路径的变化与一系列疾病的发生发展有关；特别是最近研究中发现ALDH1A1生物活性的改变与糖尿病、炎症、帕金森病和癌症等有关。

ALDH1A1共有五种同工酶，分别是：ALDH1A1(视黄醛脱氢酶1，RALDH1)、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH2和ALDH1B1，其中ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3是胞质蛋白，ALDH2和ALDH1B1是线粒体酶。ALDH1A1是一个高度保守的胞质同型四聚体(约55kDa单体)，它与ALDH1A2、ALDH1A3有超过70％的序列相同性，与线粒体酶ALDH2、ALDH1B1有近70％的序列相同性。

ALDH1A1同工酶有相同的基础催化机制：NAD(P)⁺通过多个结合位点与酶结合，接着半胱氨酸(ALDH2中的Cys302)被催化激活并对底物醛的羰基碳进行亲核进攻形成四面中间体。当NAD(P)⁺处于重要的结合位点时，醛上的氢负离子会转移到NAD(P)的烟酰胺环上形成NAD(P)H。然后该底物与酶形成的复合物构像改变，NAD(P)H离开，暴露出催化反应位点让水分子进攻。水分子通过谷氨酸残基(ALDH2中的Glu268)去除质子并对酰基和酶中间体的羰基碳进行亲核进攻，最后碳硫键被破坏，重新生成游离酶并得到最终的羧酸产物。

由于ALDH1A1同工酶序列上相同性较高，并且具有相似的催化机制，使得设计ALDH1A1选择性抑制剂较为困难；但是根据底物结合通道上氨基酸残基的不同，ALDH1A1的同工酶逐步形成了不同的醛结合位点，这些差异将有助于选择性ALDH1A1抑制剂的发现。

目前市售的抑制剂并不能区分ALDH1A1和其它高度相似的ALDH同工酶。例如，双硫仑(商业名：Antabuse)是一种ALDH1A1和ALDH2抑制剂，可以用来治疗酒精中毒和可卡因成瘾症。二乙基氨基苯甲醛(DEAB)在Aldefluor测定中，对至少三种ALDH1A1同工酶有有效抑制作用。因此寻找新结构类型的、成药性好的ALDH1A1小分子抑制剂，为ALDHs的研究提供认知以及治疗相关疾病等具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的且具有ALDH1A1抑制作用的7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物及其可药用盐。

本发明的另一个目的是提供一种上述7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供一种上述7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物在治疗糖尿病方面的应用。

本发明公开了通式I的7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物：

其中R¹为非取代或取代的C1-C5碳的直链或支链烷烃、非取代或取代的C3-C6碳的环烷基、非取代或取代的烯丙基、苄基及烷基取代的苄基；R²为(C1-C4)直链或支链烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自1-4碳的烷基、1-4碳的烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基或硝基的取代基所取代；n为1、2、3、4、5或6。