[发明专利]一种左乙拉西坦的杂质及其合成方法

说明书

本发明公开了一种式I所示的左乙拉西坦新杂质以及该杂质的合成方法。

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦的新杂质以及合成方法，属于医药化工领域。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam，商品名为Keppra)是由比利时公司UCB研制的一种新型的抗癫痫药物，它是一种乙酰吡咯烷类化合物，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，结构如式I所示：

CN 1583721A和WO 2004069796等专利报道左乙拉西坦可由式II所示的4-氯丁酰氯和式III所示的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料，在碱性条件下缩合然后环合得到，合成路线如下所示：

发明内容

发明人在研究上述左乙拉西坦的制备过程中发现一种未曾被报道过的新杂质，该杂质可由中间体带到成品中去，对成品质量造成影响。该杂质化学名为(S)-2-(3-氯-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，结构式如式IV所示：

本发明还提供了式IV所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在式II所示4-氯丁酰氯中加入氯化亚砜、浓盐酸、N-氯代琥珀酰亚胺，加热回流，反应一段时间后，减压蒸馏除去氯化亚砜，继续减压蒸馏得式V所示2，4-二氯丁酰氯；

(2)将式III所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和无机碱加入到有机溶剂中，然后加入步骤(1)得到的2，4-二氯丁酰氯进行缩合环合反应；

(3)环合反应完成后，分离得到式IV所示的(S)-2-(3-氯-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺；合成路线如下所示：

其中步骤(2)所述碱优选选自：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。

其中步骤(2)所述有机溶剂优选选自：乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮。

从结构上判断，式IV所示杂质是因原料4-氯丁酰氯中存在2，4-二氯丁酰氯，2，4-二氯丁酰氯和(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在碱性条件下缩合然后环合得到。该杂质和左乙拉西坦结构类似，在精制过程中难以去除，因此研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对左乙拉西坦原料药的质量控制有有重要意义。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。

实施例1：

向500mL四口瓶中加入141g 4-氯丁酰氯(1.0mol)、267g N-氯代琥珀酰亚胺(2.0mol)、119g氯化亚砜(1.0mol)和20mL精制盐酸，加热至回流，回流反应7小时，停止反应。

反应液先控制压力-0.070～-0.080Mpa，温度30～50℃减压蒸馏除去氯化亚砜，然后控制压力大于-0.098Mpa，温度90～120℃减压蒸馏得到2，4-二氯丁酰氯140g，纯度(GC)：98.9％，其它最大单杂(GC)：0.11％。

GC分析方法：

色谱仪：气相色谱仪配置FID检测器，色谱柱：HP-5(30m×0.32mm×0.25μm)，进样口温度：250℃，检测器温度：250℃，载气：氮气，压力：60kPa，分流比：50：1。

产物结构鉴定如下：