[发明专利]一种福多司坦晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种福多司坦新晶型,属于制药技术领域。本发明的技术方案是：所述福多司坦新晶型，用CuKα辐射，以2θ度表示的X‑射线粉末衍射光谱在9.46±0.2，18.92±0.2，25.73±0.2，27.99±0.2，28.53±0.2，29.22±0.2，33.16±0.2，34.43±0.2，38.36±0.2，度处有特征峰，以28.53±0.2度处峰的相对强度为最强。本发明提供了一种稳定的福多司坦的新晶型。

技术领域

本发明涉及一种福多司坦新晶型, 属于制药技术领域。

背景技术

福多司坦是一种新型祛痰药，具有药效强、适应证广、临床疗效优于同类药以及不良反应的发生率低等优点；将成为乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等药物的更新换代产品。

中国专利CN1155373C、CN100404026C报道，福多司坦与固体制剂中常用的填充剂，糖类、纤维素类、糖醇类在一起使用会发生变色现象，影响制剂的稳定性；但产生变色的原因并不明确。众所周知，原料药的不同结晶状态（晶型）在晶体结构、稳定性、可加工型性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物制剂的开发。

在现有技术中，福多司坦的结晶工艺已有描述：US5047428、JP8119932、CN104418779等都是将福多司坦粗品通过水-乙醇重结晶得到；中国专利ZL200510059733.3使用水-丙酮对福多司坦粗品进行重结晶；中国CN102180820使用水-甲醇对福多司坦粗品进行重结晶。现有技术中均未对福多司坦的晶型进行研究报道；我们分别按照上述技术的结晶工艺得到福多司成品，经过测试，均为同一种晶型，我们称之为晶型I（X粉末衍射图谱见附图1）。

发明内容

发明目的：开发一种福多司坦的新晶型，该新晶型福多司坦能够与常用填充剂多晶纤维素或者糖醇类一起加工成固体制剂，避免福多司坦片剂在长期储存中的变色行为。

技术方案：

本发明的技术方案是：一种福多司坦新晶型，其特征在于，用CuKα辐射，以2θ度表示的X-射线粉末衍射(仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500 型衍射仪；CuKa 40Kv100mA ；2θ扫描范围：0-50° )光谱在9.46±0.2，18.92±0.2，25.73±0.2，27.99±0.2，28.53±0.2，29.22±0.2，33.16±0.2，34.43±0.2，38.36±0.2，度处有特征峰，以28.53±0.2度处峰的相对强度为最强。

本发明的福多司坦新晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步常温，搅拌下，将福多司坦粗品溶解在1倍质量比的良性溶剂甲酸中。

第二步搅拌下，向第一步所得溶液中滴加4倍质量比的惰性溶剂；

第三步将第二步所得溶液加热到40~50℃，保持15min,搅拌下，加入0.05倍质量比的活性炭保温脱色30min；过滤；

第四步第三步所得滤液梯度降温析晶，降温速率为5~8℃/h,在-10~-5℃保温搅拌1~2h;过滤，固体在45~50℃真空干燥至恒重，得到福多司坦新晶型。

本发明所述福多司坦新晶型制备方法，其中，第一步所述良性溶剂为甲酸。

本发明所述福多司坦新晶型制备方法，其中，第二步所述惰性溶剂选自异丙醚、甲叔醚、四氢呋喃中的一种。

本发明所述福多司坦新晶型制备方法，第三步优选的技术方案是，第三步反应体系的温度保持在45~48℃，然后加入活性炭。

本发明所述晶型，在制备福多司坦片的过程中，与微晶纤维素、乳糖、木糖醇都可以随意的进行配伍，所得组合物各种指标均能满足药典规定。解决了现有技术在存放过程中变色的问题。