[发明专利]使用多孔金属结构的蛋白递送

说明书

本发明提供了骨传导合成骨移植物，其中多孔金属基质负载有骨诱导蛋白。在某些实施方案中，移植物包括沉积在基质内的多孔陶瓷颗粒。

相关申请

本申请要求2016年6月10日提交的名称为“使用多孔金属结构的蛋白递送(PROTEIN DELIVERY WITH POROUS METALLIC STRUCTUR E)”、序列号为第62/348,163号的美国临时申请的优先权。

发明领域

本申请涉及医疗装置和生物疗法，并且更具体地涉及用于修复和/或替代骨组织的植入物。

背景

每年在大约两百万个矫形手术中使用骨移植物，并且通常采用三种形式之一。自体移植物，其通常由从患者的一个部位采集以移植到同一患者的另一部位的骨组成，是骨移植材料的基准，因为这些材料同时具有骨传导性(用作新骨生长的支架)、骨诱导性(促进成骨细胞发育)和成骨性(包含形成新骨的成骨细胞)。然而，对自体移植物供应的限制已经使得使用来自尸体的同种异体移植物成为必要。然而，这些材料不如自体移植物理想，因为同种异体移植物可能引发宿主-移植物免疫反应或可能传播感染性疾病或朊病毒疾病，并且通常被灭菌或处理以去除细胞，这消除了它们的成骨能力。

鉴于人源骨移植材料的缺点，在本领域中已经存在对合成骨移植材料的长期需求。合成移植物通常包含以固体或颗粒植入物、糊状物或油灰(putty)形式递送的钙陶瓷和/或粘固剂。这些材料是骨传导性的，但不是骨诱导性或成骨性的。为了改善它们的功效，合成含钙材料已经负载了骨诱导材料，特别是骨形态发生蛋白(BMP)，如BMP-2，BMP-7或其他生长因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和/或转化生长因子β(TGF-β)。然而，重大的技术挑战已经妨碍了将骨诱导材料有效地掺入合成的骨移植替代物中，这进而限制了高质量骨诱导性合成骨移植材料的开发。

一个这样的挑战是开发一种移植物基质，该移植物基质随着时间的推移而不是以单次短暂爆发性释放方式递送骨诱导材料，并且具有适当的物理特性以支持新骨生长。具有适当物理特性的材料的制备，除其他外，还涉及平衡以下要求，这样的材料是足够刚性的以承受在植入期间和植入后将施加到移植物的负荷的要求，和它们保持足够多孔以允许细胞和组织浸润，并可以以允许用新骨代替移植物的速率降解或溶解的要求，以及它们以适合骨生成的时间和空间方式洗脱骨诱导材料的单独要求。只有上述设计标准的组合才能产生用于促进新骨形成和最终愈合的最佳移植物基质。例如，目前商业上可获得的BMP-洗脱合成骨移植物不符合这些要求中的一个或多个，并且存在对经优化以用于递送骨诱导材料如BMP的骨移植物材料的需求。

发明概述

本发明通过提供具有与最佳物理特性组合的改进的骨诱导蛋白洗脱的合成骨移植材料，以及其制备和使用方法，解决了本领域中重要的未满足的需求。一方面，本发明涉及组合物，其包含具有多个平均尺寸在50至500微米的范围内的微孔的多孔生物相容性基质和骨诱导蛋白。在优选的实施方案中，骨诱导蛋白为BMP-GER-NR或BMP-GER。在一些实施方案中，骨诱导蛋白为BMP，如BMP-2、BMP-7等，或者是BMP蛋白的组合，如BMP-2或BMP-7与BMP-GER-NR或BMP-GER的组合。在一些实施方案中，所述组合物包含接触生物相容性基质的钙陶瓷颗粒(其任选地但不一定具有大于30m²/g的比表面积)，所述颗粒具有限定颗粒内部的至少一个表面的微孔的互连网络。本发明的组合物可以被配置用于负载有骨诱导蛋白并且在植入患者后保留至少50％的这样的骨诱导蛋白达7天或更久。