[发明专利]一种氘代的苯并咪唑类化合物的制备方法和用途

说明书

本发明公开了如式(I)所示的氘代苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法和用途。本发明所述的氘代苯并咪唑类化合物可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氘代的苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物方面用途。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路是调控细胞存活、生长、增殖、代谢和血糖稳态等多种细胞功能的主要通路之一。许多癌症研究表明，在癌症病人中，参与P13K/AKT信号转导的蛋白较其他蛋白有更高的表达变化、突变和易位。在癌症患者中，该通路是最过度活跃的通路之一，成为治疗该疾病的明显靶点。

PI3K家族包含具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶。其中研究较多的I类PI3K(p110α、p110β、p110δ、p110γ)通常通过酪氨酸激酶或者G蛋白偶联受体活化以产生磷脂酰肌醇-3，4，5-P3(PIP3)，而PIP3结合下游效应物来实现调控蛋白合成和细胞生长等功能。

P13K信号转导途径的下游介质包括丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1结合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化。活化的Akt通过磷酸化作用激活mTOR信号通路。mTOR通过整合生长因子和营养信号来调节蛋白质翻译、营养摄取、自吞噬和线粒体等生物功能。

因此，P13K-Akt-mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病。

GSK2636771是PI3K β特异性的抑制剂，原研公司是葛兰素史克制药公司，目前处于临床II期研究。结构如下：

氘代修饰是改进药物代谢性质的一种非常有潜力的新药开发技术。在该方法中，设法通过将一个或多个氢原子用氘原子取代从而减慢CYP介导的药物代谢或减少不期望的代谢物的生成。氘是安全、稳定、不具有放射性的同位素，与氢相比，氘与碳可以形成更强的键。在某些情况下，由氘形成的增加的键强度可以积极影响药物的ADME性质，结果可能会明显地延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用、提高安全性以及获得更佳的疗效。现有技术中，氘代的GSK2636771类化合物还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种氘代苯并咪唑类化合物或其可药用盐。

本发明的第二个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的氘代苯并咪唑类化合物。

本发明的第三个方面，提供一种所述的氘代苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法。

本发明的第四方面，本发明提供了如第二方面所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的用途。

为了达到上述目的，本发明提供了一种氘代的苯并咪唑类化合物或其可药用盐，化学结构如式(I)所示：

其中：

R1-R12各自独立地代表H或D；

R13代表COOH或COOR20；

R20代表1-4个碳原子的烷基或1-4个氘代的烷基；

R14代表1-4个碳原子的烷基或1-4个氘代的烷基；

R15-R19各自独立地代表H，D，卤素，甲基，氘代甲基，三氟甲基；