[发明专利]一种Rucaparib中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201710055940.4 | 申请日： | 2017-01-25 |
| 公开（公告）号： | CN106748958B | 公开（公告）日： | 2018-12-18 |
| 发明（设计）人： | 伦俊杰;孙宗丽;曹戈亮;陈令浩 | 申请（专利权）人： | 伦俊杰 |
| 主分类号： | C07D209/10 | 分类号： | C07D209/10 |
| 代理公司： | 北京轻创知识产权代理有限公司 11212 | 代理人： | 谈杰 |
| 地址： | 262400 山*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 rucaparib 中间体 制备 方法 | ||
1.一种Rucaparib中间体6-氟-3-[( E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）、3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2经重氮化反应得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐；
（2）、向含有锌粉、无水氯化锂及活化剂的有机溶液中加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环，得到混合物A；
（3）、向混合物A中加入溴化锌及3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐，然后加入硅烷及铑催化剂反应后得到混合物B；
（4）、向混合物B中加入稀盐酸水解得到6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
（5）、6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与硝基甲烷反应得到6-氟-3-[( E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2的摩尔比例为1:1.0~1.3。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2的摩尔比例为1:1.1~1.2。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2的摩尔比例为1:1.15。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为-20℃-10℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为为-10℃-0℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醚、异丙醚、二氯甲烷中的一种；所述的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1：1.5~3.0：1.0~1.5。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤（2）的有机溶剂为四氢呋喃；所述的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1：2.0~2.5：1.1~1.3。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的活化剂为1,2-二溴乙烷、碘甲烷、碘中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的活化剂为1,2-二溴乙烷，其摩尔用量为2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环摩尔量的0.5-10%。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的活化剂为1,2-二溴乙烷，其摩尔用量为2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环摩尔量的1-5%。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）所述的溴化锌及3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量分别为混合物A中所用2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环摩尔用量的1.5~2.5倍及1.0~1.5倍。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于步骤（3）所述的溴化锌及3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量分别为混合物A中所用2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环摩尔用量的1.9~2.2倍及1.15~1.25倍。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）所述的硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三苯基氯硅烷、乙基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于步骤（3）所述的硅烷为三甲基氯硅烷。
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