[发明专利]抗PD-1抗体及其治疗用途

说明书

本发明提供了抗PD‑1抗体及其在治疗PD‑1信号传导相关疾病，如癌症、感染性疾病如病毒感染、或其它免疫相关疾病中的用途。

交叉·相关申请的参考

本申请要求2015年11月18日提交的题为“Anti-PD-1抗体及其治疗用途”的中国专利申请No.2015107995388的申请日权益，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)，也被称为CD279，是表达于免疫细胞，包括T细胞的细胞表面受体。PD-1与两个配体PD-L1和PD-L2结合。PD-1与其配体的结合触发PD-1介导的信号传导途径，这被认为是免疫应答负调控。PD-1是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员，其包括CD28和CTLA-4。PD-1和其它家族成员是I型跨膜糖蛋白，含有负责配体结合的胞外Ig结构域和结合信号介导分子的胞质尾(Keir ME等.Annu Rev Immunol.2008；26:677-704)。PD-1的胞质尾包含两个基于酪氨酸的信号基序，一个ITIM(免疫受体酪氨酸抑制基序)和ITSM(免疫受体酪氨酸转换基序)。在刺激后，PD-1募集酪氨酸磷酸酶SHP-2到ITSM基序，引起T细胞的效应分子，例如CD3ζ，PKCθ和ZAP70的去磷酸化。

PD-1敲除小鼠产生自发性自身免疫疾病，包括狼疮样增生性关节炎(NishimuraH.等.,1998,Int.Immunol.10:1563-1572)，致死性心肌病(Nishimura H.等.,2001,Science 291:319-322)和I型糖尿病(Wang J.等.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,2005,102:11823-11828)。总体而言，对基因敲除动物的分析使得我们理解，PD-1的功能主要在于诱导和调节外周免疫耐受。因此，对PD-1途径的治疗性阻断可能对克服免疫耐受有帮助。这种选择性阻断可用于癌症或感染的治疗，以及在疫苗接种(预防性或治疗性)期间提供免疫力。

肿瘤通过创建免疫抑制微环境逃避免疫监视。在许多原发性肿瘤组织活检中，已经在肿瘤浸润的淋巴细胞或肿瘤细胞中发现PD-1和PD-L1表达，并且已知其参与了免疫逃避(Ribas A.Cancer Discov.2015,5(9):915-9)。这样的组织包括肺，肝脏，卵巢，宫颈，皮肤，结肠，神经胶质瘤，膀胱，乳腺，肾脏，食道，胃，口腔鳞状细胞，膀胱上皮细胞和胰腺的癌症，以及头部和颈部的肿瘤(Brown J.A.等.,J.Immunol.,2003，170:1257-1266；Dong H.等.,Nat.Med.,2003,8:793-800；Wintterle等.,Cancer Res.,2003,63:7462-7467；StromeS.E.等.,Cancer Res.,2003,63:6501-6505；Thompson R.H.等.,Cancer Res.,2006,66:3381-5；Thompson等.,Clin.Cancer Res.,2007,13:1757-61；Nomi T.等.,Clin.CancerRes.,2007,13:2151-7)。

PD-1作为免疫检查点，通过阻止T细胞活化而在下调免疫系统中起重要作用，从而减少自身免疫并促进自身耐受。PD-1的抑制效果是通过促进淋巴结的抗原特异性T细胞细胞凋亡，同时降低调节性T细胞的凋亡，这一双重机制来完成的。鉴于其免疫抑制作用，PD-1的抑制剂被认为能激活免疫系统来攻击肿瘤，因此用于治疗癌症和其它免疫相关疾病。阻断PD-1与其配体之间的相互作用以增强肿瘤特异性CD8T细胞免疫能够消除肿瘤细胞(Topalian S.等.Curr Opin Immunol.2012,24(2):207-12)。实际上，抗PD-1或其配体PD-L1的抗体已显示出治疗黑色素瘤和肺癌的临床效用。

发明内容

本发明是基于抗PD-1抗体，SSI-361的开发，它表现出结合PD-1高亲和力，并成功地阻断了PD-1介导的信号传导和增强了T细胞的活化。