[发明专利]一种双丙戊酸钠缓释片

说明书

本发明公开了一种双丙戊酸钠缓释片，该工艺包括第一步制得辅料软材和第二步制得含药软材并制得颗粒，所得颗粒外观匀整，无粘性胶团形成，颗粒大小适中，具有良好的流动性和可压性，且活性成分的含量均匀，保证了药品质量稳定、可控。用所得颗粒制备的双丙戊酸钠缓释片体外释放良好，释放曲线与上市药品产品的相似度高，可以有效控制药物在24小时内缓慢释放。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种双丙戊酸钠缓释片。

背景技术

癫痫是慢性脑部疾病，本质是异常放电，并具有反复发作性。按照WHO统计，全球有5000万癫痫患者，中国癫痫患者大约在800万以上，终身患病率为0.7％，每年新发病例达40万例左右。双丙戊酸钠(divalproex sodium)可通过增加γ-氨基丁酸(GABA)水平等多种机制调节平衡神经兴奋和抑制，从而有效控制癫痫发作，具有广谱抗癫痫作用和治疗多种神经疾病，可用于各种类型的癫痫患者。由于其胃肠道副反应更轻、药物相互作用较少，已经成为治疗绝大多数原发性癫痫和症状性全身发作性癫痫的一线首选药物。

双丙戊酸钠由美国雅培公司(Abbott)研制，1983年获准用于治疗癫痫，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛，其规格有250mg、500mg。本品还可以预防儿童和成年人的偏头痛，对双向情感障碍(BPD)的急性躁狂发作疗效显著，且其副作用小，在北美已成为治疗双向情感障碍的一线药物。

与其他常用的抗癫痫药物相比，双丙戊酸钠消除半衰期较短，从而导致药物的血浆浓度大幅度的波动，尤其是在长期服用时影响其临床应用。为保持合理稳定的血浆浓度，需要频繁给药，由此将对患者产生不便。为了克服以上缺点，可将双丙戊酸钠制成缓释片，以减少服药次数。

将双丙戊酸钠制成缓释片时，通常需要将块状的双丙戊酸钠粉碎，但粉碎后其流动性及可压性较差，采用直接压片工艺难以获得理想的流动性和可压性，因此需要先采用湿法制粒工艺来改善粉体的流动性，减少药片间的含量差异。

湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有颗粒质量好，外形美观、压缩成型性好等优点，可明显改善物料的流动性、分散性，有利于分计量准确，保证压片外形美观。

虽然可以采用湿法制粒，但是由于丙戊酸钠和双丙戊酸钠在吸湿以后会出现其物理化学变化难以将其干燥进行进一步压片，如专利CN99814629.3与专利US6713086将粉碎后的双丙戊酸钠与乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合后，加入润湿剂制软材和颗粒，再用流化床干燥得到粉末颗粒，再将粉末颗粒与二氧化硅混合后压片制得双丙戊酸钠缓释片。但是申请人在实际考察制备时发现此工艺在制备软材后成型干燥时，出现大面积的粘结，如果进行后续压片工艺，还需将大面积粘结的颗粒重新粉碎，这也造成了制成的缓释片中药物含量均匀度差等问题。专利“一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法”(申请号为CN201110075637.3，孙卫东)为了解决双丙戊酸钠在湿法制粒过程中出现的双丙戊酸钠的吸湿问题，制备双丙戊酸钠缓释片时采用阻滞剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、pH调节剂、润滑剂、抗粘剂等多种辅料，但是这样会造成片重控制困难，引入杂质机会增多等问题。

发明内容

为了解决双丙戊酸钠在湿法制粒过程中由于吸湿问题而引起的颗粒粘结以及片剂中含量均匀性等问题，同时避免大量使用不同种类辅料带来的一系列片重和有关物质增多等问题，申请人经过大量试验研究获得一种能够解决上述问题的缓释片剂，同时该缓释片剂通过先将亲水骨架材料和稀释剂用润湿剂制备软材，再将双丙戊酸钠与上述软材一起制备成含药软材后制粒，干燥后与助流剂混合后压片而得。其避免了双丙戊酸钠与润湿剂的过多接触，使得活性成分在辅料之间形成的液体桥架和粘结作用较小，所制得的含有双丙戊酸钠的颗粒外观美观，流动性和可压性良好，颗粒间含量均匀，保证了制剂的质量可控和稳定。

本发明一方面提供了一种双丙戊酸钠缓释片，其含有双丙戊酸钠、亲水凝胶骨架缓释材料、稀释剂、润湿剂，所述缓释片的制备方法包含如下步骤：