[发明专利]一种促进一氧化碳释放剂释放一氧化碳并防止形成沉淀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种促进一氧化碳释放剂释放一氧化碳并防止形成沉淀的方法。

技术背景

一氧化碳(CO)是人体内具有生物活性的一种生物小分子。同它的类似物NO一样，CO在生物体中扮演着非常重要的生理和病理角色，如舒张血管、抑制再灌注损伤、抗凋亡、抗增殖、抗氧化、抗菌等。为了探索这种双原子分子的药用潜力，其精确的现场释放将是非常关键的问题。过渡金属羰基化合物是一大类金属有机化合物，在适当的条件下能导致羰基(CO)的离去，如光照、取代反应、氧化还原诱导等。利用金属羰基化合物的这些性质可以设计、合成一些特定的过渡金属羰基化合物，使之在合适的条件下释放CO，即所谓的一氧化碳释放剂(carbon monoxide-releasing molecules，CORM)。CORM的优点是既无需通过机体代谢过程，也无需经呼吸系统吸入而直接在用药部位注射给药释放CO，此外，用量大小和用药时机容易控制。金属羰基化合物可以实现安全可控的CO释放，是一种具有应用前景的药物分子，在过去的十年受到人们的高度重视。

Mann等是率先开展金属羰基化合物CORM研究的研究人员之一。动物模型试验结果表明基于金属羰基化合物的CORM具有极好的应用前景。研究表明CORM-2([RuCl₂(CO)₃]₂)和CORM-3(fac-[Ru(CO)₃Cl(glycinate)])一定条件下可以释放CO，能够起到舒张血管、减轻炎症反应；调节血管活性、减轻心肌缺血再灌注损伤；抑制心脏移植排斥等作用。近十年来报道的有关CORM的化合物已达几十种，主要集中在Ru、Mn、Mo、Re、Fe等金属元素，然而这些化合物中一些金属如Ru、Mo等并不是生物体必须元素，另外大部分化合物还普遍存在稳定性或水溶性差以及释放速率不合适等问题。铁是许多生物体的生命必需元素，生物体对其具有完善的代谢机制，但目前基于铁羰基化合物CORM的报道还比较少。

最近我们合成了两种铁羰基化合物[Fe₂{μ-SCH₂CH(OH)CH₂-(OH)}₂(CO)₆](1)和[Fe₂(μ-SCH₂CH_2-CH₂)₂(CO)₆(2))，它们在巯基乙胺作用下可以分解释放一氧化碳。但是该过程会产生一定量的沉淀，可能为生成的不溶于水的相应铁化合物。另外为了增强该一氧化碳释放体系的生物兼容性，我们选择组成生命基础物质蛋白质基本单元的物质，即氨基酸及其衍生物或一些药物分子作为取代诱导试剂，并研究了其诱导的铁羰基化合物的一氧化碳释放能力。但氨基酸及其衍生物或药物分子诱导的一氧化碳释放速率相对来说较慢，而且反应过程中也会产生一定量的沉淀。众所周知，真正作为药物的化合物如果在人体代谢过程中产生沉淀会引发一系列副反应，如在体内聚集难以排出，甚至堵塞血管引起一些其他疾病。因此寻找一种可以促进一氧化碳释放，并同时能去除药物代谢反应中沉淀的方法就具有十分重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种可以促进一氧化碳释放并同时能去除药物代谢反应中沉淀的方法。本方法采用在一氧化碳释放体系中加入EDTA的方法，既能促进反应的进行，又能有效地去除反应中产生的沉淀。

本发明采用如下技术方案：

本发明的促进一氧化碳释放剂释放一氧化碳并防止形成沉淀的方法具体过程如下：将CO释放剂溶于二甲亚砜中，加入氨基酸或其衍生物或药物分子和EDTA水溶液。

所述的CO释放剂为过渡金属羰基化合物。

作为优选的技术方案之一：所述的CO释放剂为[Fe₂{μ-SCH₂CH

(OH)CH₂(OH)}₂(CO)₆](化合物1)。

作为优选的技术方案之一：所述的CO释放剂为[Fe₂(μ-SCH₂CH_2-CH₂)₂(CO)₆](化合物2)。

所述的氨基酸或其衍生物为脯氨酸。

所述的药物分子为硫普罗宁。