[发明专利]两亲性嵌段共聚物及包含该共聚物的纳米粒子、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料合成与生物医药领域，具体涉及一种荧光-MRI双功能探针和载体及其生物医药领域的应用。

背景技术

近十多年来，分子影像(molecular imaging)技术发展迅速，其不仅能在组织水平、细胞水平甚至分子水平进行活体成像以显示其生物学行为，还能对特定分子进行定性、定量研究(Nature,2008,452(7187):580-590)。在当今的多种分子影像技术中，MRI是目前最为成熟的影像技术之一，它是一种无创医学诊断技术，能在亚毫米水平上提供高分辨率的组织信息和三维结构成像。目前用于临床磁共振成像诊断的T₁造影剂主要为钆的配合物，但其在血液循环中停留时间短，会被快速地排出体外，这就需要相对高的注射量和注射频率才能达到预期的成像效果。将Gd³⁺离子引人高分子的体系，形成大分子造影剂，可以降低分子的旋转速率，而且能在血管中相对长时间内保持稳定的浓度，有利于血管造影(WO.9700087,1998-01-03)。

荧光稀土配合物具有高的荧光强度，长的荧光寿命，发射峰窄和Stokes位移大等发光性质，被广泛地应用在荧光探针、生物标签等领域(Luminescence 2012,132(8):2005-2011)。鉴于荧光成像方法具有高灵敏性和可进行实时多目标成像的优点，能较好的弥补MRI技术的不足，因此将MRI与光学成像技术进行联合，即能提供高分辨率的结构组织学信息，同时又能实现高灵敏的功能学显像，使微小病灶及病变靶点分子的定性及定量显示成为可能，最终达到功能学显像与结构组织显像的双重目标(Chem.Comm.,2008,(48):6591-6593.)。与独立成像相比，混合模式有明显的优越性，增加了诊断的准确性。

通过将稀土配合物用于乳腺癌等肿瘤细胞的荧光成像，并包载药物于其疏水性核内，利用其良好的生物相容性、药物释放的可控性、以及此纳米粒子对乳腺癌等肿瘤细胞的靶向性，联合MRI技术将提高临床的诊疗一体化效果。此外，该对比剂还可用于术前定位、MRI引导下的介入手术或是荧光外科手术导航等领域。

发明内容

本发明公开了一种两亲性嵌段共聚物、包含该共聚物的纳米粒子、其制备方法和应用，该纳米粒子生物相容性好，同时具有优越的荧光成像性能和MRI成像性能。

一种两亲性嵌段共聚物，结构如式(Ⅰ)～式(Ⅳ)中的一种：

式(Ⅰ)～(Ⅳ)中，R₁为H或甲基；R₂,R₃,R₅为H或烷基、芳基；R₄为羟基或甲基；x＝3～20的整数；Spacer为可选的间隔臂(即间隔臂可以存在，或者不存在，不存在时，两端的基团直接相连)，包括酯基、烷基、三氮唑基团、硫醚基团中的一种；

n为20～450的整数，m为10～450的整数。

本发明还提供了一种聚合物纳米粒子，由所述的两亲性嵌段共聚物与稀土离子进行螯合反应后得到。

该聚合物纳米粒子为核壳型结构，由含有二酮功能片段的两亲性嵌段共聚物和掺杂的稀土离子组成，内核是具有荧光和MRI成像性能的双功能探针，外壳是具有生物相容性亲水链段。该聚合物纳米粒子利用了稀土配合物较高的弛豫率及更好的成像对比度，在亚毫米水平上提供高分辨率的组织信息和三维结构成像，并依靠稀土离子具有尖的吸收和发射峰，长寿命，高量子效率等优越的荧光性能实现光学成像。

作为优选，所述的稀土离子包含钆(Gd)离子和以下稀土元素中的一种的离子：

镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钐(Sm)、铕(Eu)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu)。

作为优选，所述的两亲性嵌段共聚物(以二酮单元计)与稀土离子的摩尔比为10～1:1，优选为3～1:1；

钆(Gd)离子与另一种稀土离子的摩尔比为100～0.01:1。

作为优选，所述的聚合物纳米粒子的直径在10～500nm之间。

本发明还提供了一种所述的两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在小分子链转移剂的作用下，含二酮功能片段的(甲基)丙烯酸酯型单体发生聚合反应，得到含二酮功能片段的(甲基)丙烯酸酯型聚合物；