[发明专利]一种含有来司诺雷的复方组合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及用于固体制剂来司诺雷非布司他的复方组合物，所述组合物中包含来司诺雷和非布司他二者混合物。本发明还涉及制备所述组合物的方法。同时该发明还具有简单快捷的特点适合工业化生产。

背景技术

痛风是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎，是临床常见病之一。高尿酸血症是痛风发生的最重要的生化基础.长期有效地控制血尿酸水平是痛风治疗的主要目标。别嘌呤醇是目前临床唯一用于抑制尿酸合成的药物，其疗效已得到肯定，但由于别嘌呤醇仅对还原性的黄嘌呤氧化酶(xo)有抑制作用，在别嘌呤醇与XO相互作用中。XO可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性，导致别嘌呤醇临床疗效下降。此外。由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免地造成对嘌呤和嘧啶代谢的其他酶活性的影响，导致不良反应较多。因此。临床迫切需要新的降尿酸药物。

来司诺雷如下面的结构式所示：

来司诺雷是一种叫做选择性尿酸再吸收抑制剂(SURIs)的新类型痛风治疗药物中的代表产品，SURIs类药物通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸值(sUA)来治疗痛风。

当前，市面上流行的痛风药物主要是使用了长达50年之久的别嘌呤醇(allopurinol)和5年前上市的非不索坦(febuxostat)，但这2种药物并不适用于所有痛风患者。因此，市场急需新的痛风药物。

有市场研究认识预测痛风药物在美国、日本及欧盟市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国)规模将会达到10亿美元，Lesinurad及BioCryst公司的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂Ulodesine预计会对该市场产生推动作用。据市场调研公司给出的信息，Lesinurad到2018年有望成为痛风药物市场的主导者，因为与现有药物相比，这款药物有更好的安全性

非布司他如下面的结构式所示：

非布司他是一种新型的非嘌呤类XO抑制剂，，能选择性抑制XO，不受酶氧化还原状态影响，不良反应较小，2009年2月获得美国FDA批准，用于长期治疗慢性痛风患者的高尿酸血症，目前国内尚未在临床广泛使用。本研究通过不同剂量的非布司他治疗与别嘌呤醇对照，评价其治疗痛风伴高尿酸血症的有效性及安全性。

有文献表明以上两种活性成分联合使用可以更加有效的治疗痛风，前期的研究发现简单的将两种活性成分混合制备复方制剂，物料的流动性很差，不易制备片剂或胶囊等固体制剂，且流化床制粒则需要大量的辅料，浪费时间与物料并且工艺复杂，鉴于此本发明通过一种简单的融合技术制备了一种流动性好且需要较少辅料的组合物，该组合物可以直接压片。

在研究经过大量的试验发现，将两种活性成分溶于乙醇中后，加入少量的MCC102，经过蒸发后，药物会附着在MCC102上，过筛即得组合物。该工艺与一般的制备固体分散体的方法不同，其创新在于，首先要低温挥发乙醇，待溶剂挥发为原来的1/3时，在高温快速挥发乙醇，过30目筛后，组合物会成为粒径均匀的颗粒，该发明的特点在于通过这种简单的制备方法，得到的组合物颗粒不仅有着良好的流动性而且具有较高的可压性，可以直接压片或者胶囊填充。现将温度控制点的关键分析如下：首先低温挥发可以是活性成分分子先聚集在辅料上，开始温度过高活性成分不会负载在辅料上析出，导致溶出结果的重现性很不理想。待部分活性成分附着在辅料上后，迅速升温是活性成分在辅料表面快速析出，可是成功的关键，是的活性成分还没有足够的时间形成结晶已经析出，进而可以得到有着快速溶出行为的固体复合物。

发明内容

为了解决药物有复方制剂工艺复杂且需要通过大量的辅料调节活性成分的可以行及流动性的问题。本发明人经过工艺及处方的筛选得到了一种具有良好稳定性的固体制剂组合物，该组合物具有良好的流动性，可以直接压片，填充胶囊；或与其他不影响组合物的辅料组合进而制备片剂或胶囊剂等固体制剂。该技术极大低解决了这一类制剂的共同问题。

原料药没有特殊的限制，只要满足与乙醇或者水相容性良好即可。本发明以来司诺雷非布司他复方制剂为模型。首先将来司诺雷及非布司他溶于溶液中。溶液无特殊的要求，只要能溶解活性成分即可，优选乙醇。来司诺雷非布司他及溶剂的比例为1/2/5-1/2/10。