[发明专利]噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种新的噁唑烷酮类化合物、药物组合物，及其作为制备药物的用途，特别是作为用于制备因子Xa抑制剂的药物的用途和用于治疗血栓栓塞病症的用途。

背景技术

活化的Xa因子的主要的实际作用是通过对凝血酶的限制性蛋白水解产生凝血酶，Xa因子在血液凝固最终的一般通路中占据着中心位置，其联系着内在的和外在的活化机制。凝血酶是产生血纤维蛋白凝块的通路中的最终的丝氨酸蛋白酶。通过形成凝血酶原复合物(Xa因子、因子V、Ca²⁺以及磷脂)来放大凝血酶由其前体的生成。一个Xa因子分子可以产生138个凝血酶分子(Elodi,a.,Varadi,K.:Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa–factor VIII complex:Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation.Thromb.Res.1979,15,617-629)，所以在对凝血系统中的干扰中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。

因此，需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞病症。本发明涉及新的Xa因子抑制剂；优选地具有改善的药理学特性；更优选地具有更高的Xa因子抑制活性和更好的选择性；和/或优选地具有以下优势和改善的特性，但不限于，药学特性(如溶解度、渗透性和对持续释放配方的适应性)、剂量需求(如较低的剂量和/或一天一次的剂量)、降低以峰谷表征的血液浓度的因素(如清除率和/或分布体积)、增加活性药物浓度的因素(如蛋白结合、分布体积)、降低临床药物间相互作用的倾向的因素(如细胞色素P450酶抑制或诱导)、降低不利副作用的可能性的因素(如丝氨酸蛋白酶之外的药理学选择性、可能的化学或代谢反应性、以及有限的CNS渗透性)和改善生产成本或者可行性的因素(如合成的难度、手性中心的数目、化学稳定性以及操作的简便性)。

发明内容

本发明提供一种化合物，或其药物组合物，可以有效治疗与抑制因子Xa相关的血栓栓塞性疾病。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，X为F、Cl、Br或I；

R¹为氢或氘；

R²为氢或氘；和

R为饱和的或部分不饱和的5元或6元杂环基，其含有一个或多个独立地选自O、N、S的杂原子，其中所述饱和的或部分不饱和的5元或6元杂环基分别独立地被一个或多个氧代(＝O)的取代基所取代。

一些实施例中，

R为

本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，

一方面，本发明还提供了一种含本发明所述的化合物的药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的化合物，及其在药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

另一方面，本发明涉及所述的化合物或所述的药物组合物在制备、预防、处理或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

在一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。

在一些实施例中，本发明所述的用途为所述的化合物或所述的药物组合物用于制备治疗弥散性血管内凝血(DIC)的药物的用途。

在另一些实施例中，本发明所述的用途为所述化合物或所述的药物组合物用于制备抑制因子Xa的药物的用途。

本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。