[发明专利]N6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷的制备及用途

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新的化合物N⁶-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷，这种化合物的制备方法、含有该化合物的药物组合物，和该化合物用于治疗高血脂症、脂肪肝、动脉粥样硬化方面的用途，属于医药技术领域。

技术背景：

高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症及复合性高脂血症。高胆固醇血症,特别是低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C),的升高,与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中和周围血管疾病的共同病理学基础。目前临床上治疗高胆固醇血症的最主要药物是抑制胆固醇生物合成的他汀类药物,但其在消化系统和肌肉骨骼系统的不良反应已在国内外多次被报道。为了使血脂达到理想水平,单纯增加他汀的用药剂量并不可取,因此他汀类药物常与胆固醇肠道吸收抑制剂(如依哲麦布)联合应用。

流行病学与临床研究资料显示，高甘油三酯血症与心血管病之间可能存在密切关系，也是2型糖尿病的独立危险因素。通过药物(贝特类药物)干预降低甘油三酯(TG)水平，可有助于降低心血管病风险。

AMPK作为“能量感受器”，广泛存在与机体多种组织器官。AMPK通过感受体内AMP/ATP含量比值调控机体能量代谢平衡，在脂代谢中发挥极重要的作用，二甲双胍和TZD两类主流降糖药物均能激活AMPK。研究表明，AMPK激活后通过磷酸化效应蛋白或调控各种基因的表达调节能量代谢，通过抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、甘油-3-磷酸酰基转移酶(GPAT)和羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoAReductase)，进而抑制细胞脂肪酸，甘油三酯和胆固醇的生成，促进脂肪酸氧化。由于AMPK广泛介入机体主要糖脂代谢组织的代谢调控过程，因此AMPK信号级联被视为防治糖脂代谢紊乱的重要靶点。

传统中草药中寻找新型调血脂先导化合物是一条符合我国国情的新药研究模式。中国医学科学院药物研究所利用蛹虫草子实体为原料，提取分离出高纯度的3`-脱氧腺苷(虫草素，纯度99％以上)经研究确立其调血脂功能，并获得国家知识产权局的专利授权(专利号：ZL200310101650.7)。经过结构修饰及改造，我们发现N⁶-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷具有体内外激活AMPK活性，并对高脂血症金黄地鼠具有明显调血脂作用。

发明内容：

本发明要解决的一个技术问题是提供一种新型结构的调血脂化合物。

本发明要解决的另一个技术问题是提供这种化合物的制备方法。

本发明要解决的又一个技术问题是提供一种药物组合物，其中包括作为活性成分的上述化合物及其药学上可接受的载体。

本发明要解决的再一个技术问题是提供化合物及制备调血脂药物的应用。

为解决上述技术问题，本发明经对腺苷进行结构修饰与改造，提供了如式I所示的新结构的调血脂化合物N⁶-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷。

在本发明的一个具体实施方案中提供了式I化合物制备和AMP激活的蛋白激酶相关疾病的药物中的应用。

在本发明的一个具体实施方案中提供了式I化合物在制备预防和/或治疗高脂血症的药物中的应用。

所述的高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症及复合性高脂血症。

所述的高血脂是指患者血液中总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇高于正常水平。

在本发明的一个具体实施方案中所述的高血脂是遗传性脂质代谢缺陷病人的患有的高脂血症。

在本发明的一个具体实施方案中提供了式I化合物在制备预防和/或治疗脂肪肝的药物中的应用。

在本发明的一个具体实施方案中提供了式I化合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。

发明人发现N⁶-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷在体内外均可以显著激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，因此式I化合物能制备和AMP激活的蛋白激酶相关疾病的药物。

式I化合物能降低高脂血症金黄地鼠血中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平，抑制肝脏脂质异位堆积，因此具有治疗高脂血症、脂肪肝的用途。因为高血脂与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关，所以式I化合物也能具有预防动脉粥样硬化等疾病的用途。

发明详述

本发明第一方面提供如式I所示的新结构的调血脂化合物N⁶-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷。