[发明专利]含有多奈哌齐的经皮吸收制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及含有多奈哌齐的透皮给药系统及其制备方法。更具体的，本发明涉及具有包括含有药物的基质层和粘合剂层的双层结构的透皮给药系统(例如，以贴剂(patch)的形式)，其中所述含有药物的基质层通过将多奈哌齐用特定聚合物完全溶解并随后与粘合剂一同配制而获得；并且涉及其制备方法。

背景技术

多奈哌齐(donepezil)或其盐，其化学名为2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基茚满-1-酮(2-[(1-benzyl-4-piperidinyl)methyl]-5,6-dimethoxyindan-1-one)，为用作用于治疗痴呆症的治疗药物的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

痴呆症主要在老年人中出现。老年人经常具有吞咽困难，并且许多晚期痴呆症的患者也在服用口服制剂方面有困难。另外，在口服给药的情况下，血药浓度会非常快速地升高和降低，这导致引起副作用。因此，需要能够均一地并稳定地保持血药浓度的制剂。例如，EP1437130A1公开了包含多奈哌齐的透皮给药系统。所述透皮给药系统具有其中抗痴呆试剂如多奈哌齐分散于粘合剂中的结构；并被设计为在皮肤上附着12小时以上且可均一地保持血药浓度。而且，WO2007/129427公开了具有包括粘合剂层、药物存储层和中间层的三层结构的透皮给药系统以长时间将多奈哌齐的释放速率调节在一定水平。

同时，对于患有痴呆症的一般病人，有必要设计能够将血药浓度维持1天至数天(例如多于1天，优选多于约1周)的透皮给药系统。这样的透皮给药系统要求使用相对高含量的药物，即多奈哌齐。但是，如果在传统透皮给药系统中提高多奈哌齐的含量，多奈哌齐会从制剂中析出，因而引起如粘附强度降低等问题。另外，在目的为控制多奈哌齐释放速率的具有三层结构的透皮给药系统的情况下，其生产工艺变得复杂和困难；且存在经济效率低的缺点。

另外，即便通过用常规增溶剂例如表面活性剂使多奈哌齐完全溶解而设计具有长作用时间的透皮给药系统，其使用期间也会出现快速突释(release dumping)效应。因此，需要设计能够有效抑制突释问题的透皮给药系统。

发明内容

技术问题

发明人发现，具有包括含有药物的基质层和粘合剂层的双层结构的透皮给药系统(例如，以贴剂形式)可在长时间内(例如多于1天，优选多于约1周)以均一的速度释放多奈哌齐，并可抑制突释效应，其中所述含有药物的基质层通过使用特定聚合物即聚乙烯吡咯烷酮将多奈哌齐完全溶解，并随后与粘合剂一同配制而获得。

因此，本发明的一个目的是提供具有双层结构的透皮给药系统。

本发明的另一目的是提供上述透皮给药系统的制备方法。

技术方案

依据本发明的一个方面，提供了由背衬层、含有药物的基质层、粘合剂层和剥离层构成的透皮给药系统，其中所述含有药物的基质层包含(i)作为活性成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，(ii)聚乙烯吡咯烷酮，和(iii)丙烯酸类粘合剂；且其中所述粘合剂层包含丙烯酸类粘合剂或硅酮类粘合剂。

在本发明的透皮给药系统中，所述含有药物的基质层可包含10至40重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、0.1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至80重量％的丙烯酸类粘合剂，基于所述含有药物的基质层的总重量计；优选地，可包含30至40重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至60重量％的丙烯酸类粘合剂，基于所述含有药物的基质层的总重量计。并且，所述聚乙烯吡咯烷酮可具有7000至1500000的重均分子量。

在一个实施方案中，所述粘合剂层可包含硅酮类粘合剂并且具有50至150μm、优选90至110μm的厚度。

根据本发明的另一方面，提供了透皮给药系统的制备方法，所述方法包括：(a)将丙烯酸类粘合剂溶于含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮的溶液中的步骤；(b)将步骤(a)获得的溶液涂覆至膜上，随后干燥，以形成含有药物的基质层的步骤；及(c)在步骤(b)中得到的含有药物的基质层上形成包含丙烯酸类粘合剂或硅酮类粘合剂的粘合剂层的步骤。

含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮的溶液可通过将多奈哌齐或其药学上可接受的盐和乙酸乙酯的混合液与聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液混合而得。

有益效果